[发明专利]用于治疗性用途的抗BAG3抗体与免疫检查点抑制剂的组合

说明书

本发明涉及包含抗BAG3抗体和免疫检查点抑制剂的组合；涉及包含所述组合的药物制剂，所述药物制剂任选地具有药学上可接受的赋形剂；并涉及所述药物制剂在肿瘤性疾病的治疗中的用途。

本发明涉及包含抗BAG3抗体和免疫检查点抑制剂的组合；涉及包含所述组合的药物制剂，所述药物制剂任选地具有药学上可接受的赋形剂；并涉及所述药物制剂在肿瘤性疾病(neoplastic disease)的治疗中的用途。

发明背景

BAG3蛋白是一种74kDa的胞质蛋白，其属于共伴侣蛋白(co-chaperons)家族，所述共伴侣蛋白家族通过称为BAG结构域(氨基酸110-124)的结构域与蛋白HSP70(热休克蛋白)的ATP酶结构域相互作用。此外，BAG3蛋白包含WW结构域(Trp-Trp)、脯氨酸富集区(PXXP)和两个保守的基序IPV(Ile-Pro-Val)，其可介导与其他蛋白的结合。由于BAG3蛋白作为适配体(adapter)的性质(可归因于许多功能结构域的存在)，因此此类蛋白可以与不同的蛋白相互作用。

在人类中，bag3基因表达对于包括肌细胞的数种正常细胞而言是组成型的，而其突变则与骨骼肌和心肌的疾病相关。此外，BAG3蛋白在许多类型的原发性肿瘤或肿瘤细胞系(淋巴性或骨髓性白血病、神经母细胞瘤、胰腺癌、甲状腺癌、乳腺癌和前列腺癌、黑素瘤、骨肉瘤、胶质母细胞瘤和肾肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤等)中表达(Rosati A.等人,CellDeath Dis.2011 Apr 7；2:e141)。

在正常的细胞类型，诸如白细胞、上皮细胞和神经胶质细胞和视网膜细胞中，bag3基因表达可通过应激原(stressor)，诸如氧化剂、高温、血清缺乏、重金属、HIV-1感染等来诱导。这些发现表明，bag3基因表达调控是细胞对应激的反应中的重要组成部分，并与响应转录因子HSF1(热休克转录因子)的元件的存在相关，所述元件在bag3基因启动子中以各种形式的细胞应激被激活。此外，由于其结构中许多蛋白-蛋白相互作用结构域的存在，BAG3蛋白影响不同类型的细胞中的细胞存活，与不同的分子伴侣相互作用(Rosati A.等人，Cell Death Dis.2011 Apr 7；2:e141)。被报道与BAG3抗凋亡活性有关的第一个机制在骨肉瘤和黑素瘤细胞中被鉴定出，其中观察到BAG3蛋白调节转录因子NF-kB的活化和细胞存活(Ammirante M.等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2010；107(16):7497-502)。已描述了胶质母细胞瘤细胞中的不同的分子机制，其中BAG3蛋白以正向方式(in a positive way)与HSP70蛋白合作，以维持细胞溶胶中的BAX蛋白并阻止其转位进入线粒体(Festa M.等人，Am J Pathol.2011；178(6):2504-12)。最后，已示出BAG3在某些肿瘤中调控调节细胞粘附的蛋白。

胞质BAG3蛋白的存在也已经在许多不同的细胞系统中被描述，并且不但与各种肿瘤相关，而且与涉及细胞存活的一般病理学相关。

此外，专利申请号WO2011/067377描述了由一些细胞类型分泌的作为血清中的生化标志物的细胞外BAG3蛋白，其对于某些病理学状况，诸如心脏病理学和胰腺肿瘤的诊断是高度特异性的。

近期已报道了BAG3蛋白在患有胰腺导管腺癌(PDAC)的346/346患者中表达，并由胰腺肿瘤的细胞释放，但此蛋白既不在周围的非肿瘤性组织中表达，也不在正常胰腺中表达；同样地，已报道了BAG3表达的水平与患者存活相关。研究的结果证明，使用对BAG3 mRNA特异性的siRNA分子可以沉默bag3基因表达并诱导细胞死亡，证实了BAG3蛋白是对于胰腺肿瘤细胞而言重要的存活因子，且证实了BAG3蛋白的下调当与吉西他滨(gemcitabine)结合时，可以有助于根除肿瘤细胞(Rosati A.等人，Am J Pathol.2012 Nov；181(5):1524-9)。