[发明专利]用作GPR120调节剂的双环化合物

说明书

本发明提供了化合物，包含其的组合物，以及通过施用所述化合物和所述组合物来调节GPR120活性和治疗由GPR120介导的疾病的方法。

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2016年9月12日提交的美国临时申请序列号62/393,619的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明提供了用于调节GPR120受体的组合物和方法，通常涉及药物化学、医学、药理学、分子生物学和生物学领域。调节GPR120受体的化合物可用于治疗各种代谢和炎性疾病，包括但不限于II型糖尿病、肥胖症、肝脂肪变性和阿尔茨海默症以及其各自的一种或多种症状。

背景技术

II型糖尿病(T2D)是一种由于身体低效使用其产生的胰岛素而导致的慢性疾病。在T2D中观察到的高血糖和胰岛素抵抗的状态通常是由于超重和缺乏体育锻炼引起的。由于肥胖和久坐不动的生活方式在世界范围内不断增加，T2D的发病率也在迅速增加。据世界卫生组织(WHO)统计，全球有超过3亿人患有T2D，每年有超过100万人死于T2D。世界卫生组织进一步预测，糖尿病相关死亡人数将在未来十年内增加50％。目前用于T2D的治疗策略包括针对胰岛素分泌和利用的靶向药物治疗。然而，这些策略并不对所有患者都奏效或完全奏效，因此需要新的策略和药剂来治疗T2D的多个病理方面。

GPR120，也被称为游离脂肪酸受体4(FFA4)，是一种由包括ω-3脂肪酸在内的长链游离脂肪酸激活的7跨膜的G蛋白偶联受体。GPR120在多种组织中表达，并介导与能量平衡和炎症相关的多种作用。在肠内分泌细胞中，GPR120的激活导致肠降血糖素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的分泌，其转而刺激胰岛β细胞释放胰岛素。脂肪细胞中GPR120的激活刺激葡萄糖摄取和脂肪生成，同时抑制脂解作用。巨噬细胞中GPR120的激活发挥抗炎作用，抑制细胞因子(包括TNF-α和IL-6)的释放。在肠内分泌细胞和脂肪细胞中，GPR120信号通过Gq/11进行转导，但在巨噬细胞中，GPR120信号通过β-抑制蛋白途径进行转导。在小鼠和人类中，糖尿病和肥胖症都与GPR120的功能紊乱有关。因此，GPR120激动剂已被测试用于治疗T2D和其他代谢疾病。(1-4)

肝脏脂肪变性是与肝脏中脂肪堆积相关的炎症和细胞损伤状态。在与酒精摄入无关的病例中，该疾病被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH变得越来越普遍，其可导致肝硬化或肝功能衰竭，常见于肥胖、葡萄糖耐受不良或血脂异常的人群。最近利用野生型和GPR120缺陷小鼠的研究证实了GPR120在控制脂质代谢、甘油三酯和二酰基甘油水平以及炎症标志物中的积极作用。与这些结果一致的是，对施用GPR120激动剂二十二碳六烯酸(DHA)治疗的非酒精性脂肪肝患儿的研究结果显示了肝损伤和炎性巨噬细胞减少，GPR120肝细胞表达增加(5a)。

阿尔茨海默症(AD)是老年痴呆症的最常见原因，目前全世界估计有4700万例病例，预计到2050年将超过1.3亿例。最近已证实GPR120的激活在永生化的下丘脑神经元中发挥抗炎作用(6a)，以及GPR120和另一种长链游离脂肪酸受体GPR40(FFA1)控制小鼠下丘脑的能量内稳态和炎症(7a)。NLRP3炎性体活性已显示对于APP/PS1小鼠的病理学有所贡献(8a)。ω-3脂肪酸阻断巨噬细胞中NLRP3炎性体的活化，从而抑制胱天蛋白酶-1的下游活化和白细胞介素-1β(IL-1β)的成熟和释放(9a)。NLRP1炎性体的表达也在APP/PS1小鼠的脑中上调，并且Aβ在来自这些动物的培养的皮质神经元中诱导NLRP1-和胱天蛋白酶-1依赖性细胞凋亡(10a)。在具有轻度认知障碍和AD的人类大脑中，炎性体激活的胱天蛋白酶-1的水平显著增强，并且培养的人神经元中NLRP1的激活诱导轴索变性(11a)。因此，GPR120激动剂有望用于AD、帕金森病、额颞叶痴呆(FTD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多系统萎缩(MSA)和其他与神经炎症相关疾病的疾病改良疗法。