[发明专利]细胞的ATP-依赖性反向转运蛋白抑制剂及其生产方法

说明书

本发明涉及药物化合物化学，特别是寡聚醚多元醇结构的手性缀合物(旋光活性杂化分子)的组，它们是ATP‑依赖性反向细胞转运蛋白的抑制剂(OEP抑制剂)。OEP抑制剂是具有等摩尔比的旋光活性聚氧丙烯己醇和聚氧化丙二醇的缀合物。所要求保护的产生缀合物的方法提供了通过抑制细胞的多重耐药机制来获得增加药物作用有效性的制品的可能性。

本发明涉及生理活性物质的开发领域，即寡聚醚多元醇性质 (OEP)的手性缀合物(旋光杂化分子)的组，其是ATP-依赖性细胞反向 转运蛋白的抑制剂，缩写为ABC-转运蛋白(ATP结合弹夹转运蛋白)。 本发明可用于生物学，药理学，药物学，医学，农业和生态学领域， 以显著提高生理活性物质包括药物抗肿瘤，心血管，抗过敏，抗炎 等的有效性，通过在要求保护的ABC-转运蛋白抑制剂的作用下抑制 细胞的多重耐药机制来进行。

现代药物疗法最紧迫的问题之一是异常细胞的多重耐药性-细胞 对药物的先天或获得性免疫，它们的作用机制和结构不同。病理细胞 耐药性出现的主要机制之一是能够利用ABC-转运蛋白家族的ATP-依 赖性泵重新捕获和释放渗入细胞的异生素分子[1]。

ABC-转运蛋白家族包括P-gp糖蛋白(P-糖蛋白)，多药耐药相关蛋 白(MRP)和乳腺癌抗药性蛋白质(BCRP)。这些ABC-转运蛋白的活性(其 在细胞中发生病理过程时表达显著增加)导致药物疗法的有效性显著 降低。有关大部分肿瘤化疗药物的实例方面已经详细显示和研究了这 类作用[2]，包括目标药物，而且在许多其他病理学中，ABC-转运蛋白 显著降低了药物的有效性。ABC-转运蛋白具有广泛的底物特异性，从 而可以从许多不同治疗组的药物中反向捕获和释放细胞。

作为实例(实际上并未穷尽)，ABC-转运蛋白底物为[3]：镇痛药 (阿西马多林，芬太尼，吗啡，喷他佐辛)；抗生素(氨苄西林，阿奇霉 素，头孢哌酮，头孢曲松，克拉霉素，多西环素，红霉素，短杆菌肽 A，短杆菌肽D，格帕沙星，伊曲康唑，酮康唑，左氧氟沙星，利福平，司帕沙星，四环素，缬氨霉素等)；抗病毒药物(地拉韦啶，洛匹那韦， 拉米夫定，奈非那韦，齐多夫定)；抗心律失常药(胺碘酮，地高辛， 利多卡因，普罗帕酮，奎尼丁，维拉帕米)；抗癌药物(5-氟尿嘧啶， 放线菌素D，必生群(bisantrin)，苯丁酸氮芥(chlorambuzyl)，秋水 仙碱，顺铂，citarabine，柔红霉素，多西他赛，多柔比星，表柔比 星，依托泊苷，hephytinib，伊立替康，甲氨蝶呤，丝裂霉素C，米 托蒽醌，紫杉醇(paklitaxel)，他莫昔芬，替尼泊苷，拓泊替康，长 春碱，长春新碱等)；抗组胺药(西咪替丁，非索非那定，雷尼替丁， 特非那定)；降血脂药(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀)； 钙通道阻滞剂(azidopine，苄普地尔，地尔硫卓，非洛地平，硝苯地 平，nizoldipine，尼群地平，thiapamil，维拉帕米)；抗HIV药(安 普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，沙奎那韦，利托那韦)；免 疫抑制剂(环孢菌素A，西罗莫司，他克莫司)，抗抑郁药(氯丙嗪，吩 噻嗪)和许多其他天然，合成或半合成来源的药用化合物。

因此，产生有效且安全的细胞ATP-依赖性反向转运蛋白抑制剂是 提高包括药物在内的多种生理活性物质的有效性的有希望的方法。这 些药物的产生将显著降低活性物质的治疗剂量，并因此降低其副作用， 从而在药理学和医学上实现质的飞跃。