[发明专利]用于制备靶向肿瘤-脉管系统的抗肿瘤剂的方法

说明书

用于制备靶向肿瘤‑脉管的抗肿瘤剂的合成方法，其中所述抗肿瘤剂包含通过连接体缀合至抗癌药物的膜联蛋白‑1结合肽。用于以高纯度和高产率制备靶向肿瘤‑脉管的抗肿瘤剂的有效的、实用的、可再现的和可扩展的方法，其中抗肿瘤剂包含通过连接体缀合至抗癌药物的膜联蛋白‑1结合肽。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月30日提交的美国临时专利申请号62/402,127的优先权权益。

技术领域

本发明涉及用于通过关键中间体BCH-SN38制备靶向肿瘤-脉管系统的抗肿瘤剂IF7-SN38的合成方法。IF7-SN38是一种抗肿瘤剂，其包含膜联蛋白-1结合肽，命名为IF7，其通过命名为BCH的连接体缀合至有效的抗癌药物SN38。

背景技术

在制备规模上合成候选药物的主要障碍是缺乏有效的方法，其可以导致经济地以高产率和纯度形成中间体和产物。用于合成活性药物成分(API)的早期药物化学方案需要大量的方法开发研究和优化以将mg-规模方案转化为适合于大规模制备API的方法。

根据Meyer-Losic et al.,Clin.Cancer Res.2008；14:2145-53描述的方法，做了一些修改，Hatakeyama等人和同一作者Michiko Fukuda,(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2011Dec6；108(49):19587-19592；WO2011079304 A1)报道了以毫克规模合成IF7-SN38。然而，该合成在可扩展性和可再现性方面存在严重问题，产生副反应，这反过来导致繁琐的纯化、低产率和纯度。由于在反应混合物中许多副产物的形成，需要几个反相纯化以纯化倒数第二步的BCH-SN38和最终产物。作为长时间纯化过程的结果，在纯化过程中观察到降解和新的副产物的形成，这使得合成方法对于IF7-SN38的大规模生产而言是难处理的、不能再现的和不切实际的。

因此，本发明的目的是开发一种有效的、实用的、可再现的和可扩展的方法，用于以高纯度和高产率制备cGMP等级IF7-SN38。

鉴于上述情况，本发明的目的是提供本文所描述的所期望的特征。

发明内容

公开了包含部分和肽的组合物，该肽包含可以与细胞上的碳水化合物受体结合的氨基酸序列。该组合物可用于治疗包括癌症的各种类型的疾病。碳水化合物受体可以是膜联蛋白-1。氨基酸序列可以选择性地结合碳水化合物受体。对象可包含细胞。细胞可以是内皮细胞。肽可以是膜联蛋白-1结合化合物。氨基酸序列可以是膜联蛋白-1结合化合物。

肽可以包含至少6个氨基酸。肽可以包含至少7个氨基酸。肽可以包含至少8个氨基酸。肽可以包含至少9个氨基酸。肽可以进一步包含部分肽。肽可以是头尾环状的。

本文公开的组合物可以包含一种或多种部分。例如，部分可以是分子、缀合物、缔合物、组合物和混合物。部分可以是小分子、药物、毒素、脂肪酸、可检测标志物、缀合标记、纳米壳或酶。实例部分包括但不限于抗血管生成剂、促血管生成剂、癌症化疗剂、细胞毒素剂、抗炎剂、抗关节炎剂、多肽、核酸分子、小分子、纳米颗粒和微粒。部分的至少一种可以是治疗剂。治疗剂的实例可以是紫杉醇和多西紫杉醇(docetaxel)。

该组合物可以进一步包含连接部分和肽的连接体。该组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。该组合物可以进一步包含可检测的试剂。该组合物可以进一步包含治疗剂。该组合物可以进一步包含抗癌剂。该组合物可以进一步包含多种肽，其中至少一种肽包含选择性结合至肿瘤脉管系统的氨基酸序列。