[发明专利]包含EPRS蛋白或其片段的抗RNA病毒组合物

说明书

本发明涉及包含谷氨酰‑脯氨酰‑tRNA合成酶(EPRS)蛋白或其片段的抗RNA病毒组合物、用于预防或治疗RNA病毒感染性疾病的组合物、以及使用该组合物预防或治疗RNA病毒感染性疾病的方法。该包含本发明的EPRS蛋白或其片段的组合物通过结合PCBP2蛋白并激活MAVS信号转导途径而具有抗RNA病毒作用，并因此作为预防或治疗RNA病毒感染性疾病的组合物具有优异的作用。

技术领域

本发明涉及包含EPRS(谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶)蛋白或其片段的抗RNA病毒组合物、用于预防或治疗RNA病毒感染性疾病的组合物、以及使用该组合物预防或治疗RNA病毒感染性疾病的方法。

相关技术描述

氨酰-tRNA合成酶(ARS)是氨酰化催化的必需酶，并确保高保真蛋白质合成。ARS的催化结构域在三界中都是高度保守的。细胞质ARS在高等真核生物的进化过程中经历了重大变化，包括添加具有独特结构特征的新结构域开关，其既不是酶核心的一部分也不存在于原核同源物中。值得注意的是，这些附加区与广泛的生物学功能相关。因此，ARS已被认为是一类新的调节蛋白，其作用超出了蛋白质合成。高等真核生物中，许多ARS的活性似乎是由其在称为“多tRNA合成酶复合物(MSC)”的细胞质贮库系统中的存在来调节的。MSC在大多数情况下通过附加结构域组装，由8种tRNA合成酶组成，包括谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶(EPRS)和三种ARS相互作用多功能蛋白(AIMP1/p43、AIMP2/p38和AIMP3/p38)(TrendsBiochem.Sci，2007，35：158-164)。

在应激条件下，包含EPRS、甲硫氨酰-tRNA合成酶(MRS)、赖氨酰-tRNA合成酶(KRS)、AIMP1和AIMP2的几种MSC组分通过翻译后修饰从复合物中释放，以在例如炎症、细胞代谢、血管生成和肿瘤发生等非翻译事件中发挥活性(Trends Biochem.Sci，2009，34：324-331)。磷酸化是决定ARS在细胞中的非翻译功能的关键调节机制。其中的代表性实例涉及EPRS，其是唯一的双功能tRNA合成酶。EPRS包含ERS和PRS，它们通过含有三个WHEP结构域的接头偶联在一起。EPRS被认为位于MSC的外部，这与其对从MSC可诱导释放的敏感性一致。位于EPRS的ERS结构域和PRS结构域之间的残基Ser886和Ser999在被IFN-γ刺激后顺序磷酸化，从而促进其从MSC解离。一旦EPRS脱离MSC，EPRS就与非结构蛋白-1相关蛋白1(NSAP1)、磷酸化核糖体蛋白L13a和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)结合，形成IFN-γ激活的翻译抑制剂(GAIT)复合物。该调节复合物与编码炎性蛋白例如铜蓝蛋白(Cp)的mRNA的不同3′-UTR(非翻译区)结合，从而抑制它们的翻译。该特定功能被认为通过控制响应于感染期间的初始损伤所产生的有害促炎分子的表达而有助于解决慢性炎症。然而，值得注意的是，IFN-γ在感染后期的适应性免疫应答的背景下产生，并且主要由IL-12激活的自然杀伤(NK)细胞或Th1细胞分泌。

先天免疫应答是感染早期的第一道防线。抗病毒信号传导是一种必需的细胞过程，其已经进化为对病毒感染产生响应。信号传导主要由RIG-I样受体(RLR)途径激活，其包含检测病毒RNA的关键细胞溶质传感器视黄酸诱导基因I(RIG-I)与黑色素瘤分化相关蛋白5(MDA5)。这些传感器随后与中枢抗病毒信号传导蛋白线粒体抗病毒信号传导蛋白(MAVS)相互作用，MAVS转而分别通过细胞溶质激酶IKK和TBK1激活转录因子NF-κB和IRF3。该级联反应最终导致I型IFN和其他抗病毒分子的诱导(Cell，2006，124：783-801)。这些信号传导途径通过正面和负面调节机制进行精细调控，通过复杂的蛋白质网络控制抗病毒应答。由于RLR途径被病毒RNA激活，导致免疫应答被MAVS激活，因此通过预防MAVS降解可以实现针对RNA病毒的广谱抗病毒活性。

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