[发明专利]抗RANKL抗体及其用途

说明书

提供了结合人和小鼠的核因子κ‑B配体的受体激活蛋白的抗体和使用这些抗体的方法，所述抗体可用作治疗与骨相关病症有关的病状或癌所致骨骼异常的药物。

本发明属于药物领域。更具体地，本发明涉及抗体及其药物组合物，其包含针对核因子κ-B配体(RANKL)的受体激活蛋白的抗体。本发明的抗体预期可用于治疗骨相关病症如骨质疏松症、骨质减少和关节炎(如类风湿性关节炎)以及癌(如非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤)所致骨骼异常。

骨相关病症影响数百万个体，经常造成痛苦和令人虚弱的症状。骨质疏松症(一种常见的代谢骨相关病症)特征为渐进性骨量丢失，其至少部分地因破骨细胞骨吸收相对于成骨细胞骨形成而言过多产生。与骨质疏松相关的骨量丢失置骨于更大的骨折风险。骨质疏松相关性骨量丢失的长期结局可以导致严重的身体后果，包括骨折、慢性疼痛、失能和/或活动受限(immobility)，以及导致骨骼不能为身体提供足够的结构性支撑。

RANKL是蛋白质TNF-超家族的成员并且在骨重塑中发挥重要作用。RANKL由成骨细胞表达并且在破骨细胞和破骨细胞前体细胞的表面上结合其同族受体RANK。RANKL与RANK的结合诱导成熟破骨细胞的形成、活化和存活及对胞内信号传导级联的刺激，导致骨吸收增加。本领域已知针对RANKL的中和抗体。例如，美国专利号6,740,522公开了抗RANKL抗体，包括按照名称和销售的地诺单抗，其是唯一批准的抗RANKL治疗性抗体(经批准分别用于治疗绝经后女性和骨折风险高的男性中的骨质疏松症和预防具有实体瘤来源骨转移灶的患者中的骨骼相关事件)。

骨质疏松相关性骨折构成卫生保健系统的主要健康顾虑和经济负担。根据美国国家骨质疏松基金会，990万美国人患有骨质疏松症并且另外4310万遭遇低骨密度。每年，超过二百万例骨折和超过四十万例入院归因于骨质疏松症。美国外科医生总会评估骨质疏松相关性骨折每年导致120和180亿美元之间的直接护理支出。

当前疗法不可用于与其他药剂如抗再吸收或同化化合物的联用或联合配制。另外，缺少可用于体内临床前模型如鼠模型中研究的抗RANKL抗体。因此，仍需要针对骨相关病症或癌所致骨骼异常的备选疗法，它们可能为患者带来更好的结局。这类备选疗法将优选地能够在治疗骨相关病症如骨质疏松症、骨质减少和关节炎(如类风湿性关节炎)以及治疗癌(如非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤)所致骨骼异常方面显示疗效。本发明的抗体提供预期满足以上至少一种需求的备选疗法。

本发明提供结合人RANKL的抗体，其中这些抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中LCVR包含互补决定区(CDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且HCVR包含CDRHCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1的氨基酸序列是SEQ ID NO:12，LCDR2的氨基酸序列是SEQID NO:13，LCDR3的氨基酸序列是SEQ ID NO:14，HCDR1的氨基酸序列是SEQ ID NO:9，HCDR2的氨基酸序列是SEQ ID NO:10，并且HCDR3的氨基酸序列是SEQ ID NO:11。在一些具体实施方案中，由SEQ ID NO:11给出的氨基酸序列中位置6处的Xaa是Ala；由SEQ ID NO:11给出的氨基酸序列中位置14处的Xaa是Pro；并且由SEQ ID NO:14给出的氨基酸序列中位置4处的Xaa是Trp。在其他的具体实施方案中，由SEQ ID NO:11给出的氨基酸序列中位置6处的Xaa是Arg；由SEQ ID NO:11给出的氨基酸序列中位置14处的Xaa是Tyr；并且由SEQ ID NO:14给出的氨基酸序列中位置4处的Xaa是Asn。

在一些具体实施方案中，本发明提供抗体，其中LCVR具有由SEQ ID NO:4或SEQ IDNO:8给出的氨基酸序列，并且HCVR具有由SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:7给出的氨基酸序列。在一些具体实施方案中，LCVR具有由SEQ ID NO:4给出的氨基酸序列，并且HCVR具有由SEQID NO:3给出的氨基酸序列。在其他的具体实施方案中，LCVR具有由SEQ ID NO:8给出的氨基酸序列，并且HCVR具有由SEQ ID NO:7给出的氨基酸序列。