[发明专利]用于治疗、预防或改善非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、NASH、ALD或肝相关病状的γ-酮醛清除剂的组合物和使用方法

说明书

描述了用于治疗、预防或改善动物肝相关疾病的方法和组合物，包括但不限于非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。本发明的化合物是γ‑酮醛清除剂。

本申请要求2016年9月6日提交的美国申请序列号62/383,895和2016年10月19日提交的美国申请序列号62/410,133的优先权，其整体援引加入本文。

发明背景

1.领域

本发明涉及包含γ-酮醛(γ-KA)清除化合物如2-羟基苄胺(2-HOBA)的组合物，以及给药γ-KA清除剂以治疗、预防或改善肝相关疾病或病状(包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或酒精性肝病(ALD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))的方法。

2.背景

由酒精引起的慢性肝病是发病率和死亡率持续上升的主要原因。次于病毒性肝炎，慢性过度饮酒导致肝癌和肝硬化引起的所有死亡的25％。慢性饮酒是肝病和癌症的常见共病。酒精性肝病(ALD)的医疗保健负担很高，仅在美国，每年的成本估计接近270亿美元。戒断是ALD的最佳治疗方法，但再犯是一个重大风险，复发率在一年内为67％-81％。

ALD包括一系列肝表现，包括脂肪肝(脂肪变性)、肝炎和肝硬化/纤维化，其可以同时存在于给定个体中。ALD的范围从简单的脂肪变性到酒精性脂肪性肝炎(ASH)到肝硬化，并且随着肥胖而加重。酒精诱导肝损伤的机制很多；然而，炎症加强ALD的进展。乙醇代谢促进抗氧化剂耗减并且导致形成有害实体，包括乙醛、乙酸盐、活性氧物种(ROS)和诱导炎症反应的脂质过氧化物。另外，酒精及其代谢物通过促进肠道渗漏和刺激免疫细胞(所谓的适应性免疫应答)和/或激活先天免疫途径(如补体)来引发炎症。虽然先天免疫组分的激活引起酒精性肝损伤，但它也会引发保肝的、再生的和抗炎的反应，从而减少肝细胞损害。

众所周知，脂质过氧化和氧化应激在慢性肝病(尤其是ALD)的炎症和发病机制中起重要作用。如丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛(4-HNE)的醛形成共价蛋白质加合物，其干扰正常蛋白质功能。比MDA和4-HNE更具反应性的数量级是花生四烯酸的过氧化产物，称为无环γ-KA(也称为isolevuglandins或异酮醛(isoketals))，它们是炎症的关键介质(图1)。γ-KA与蛋白质和DNA快速共价加合，干扰正常分子功能，并且形成蛋白质-蛋白质交联(异酮醛)。γ-KA由F₂-异前列烷(F₂-IsoP)途径产生。已经显示γ-KA通过非经典类花生酸、异前列烷(IsoP)和异呋喃(IsoF)(通过花生四烯酸的自由基介导的过氧化非酶促形成)在各种病理生理条件下积累。异呋喃类似于异前列烷，但是含有取代的四氢呋喃环。已经证明，相对于没有ALD的个体，ALD的人类个体的血清中的抗γ-KA抗体效价升高(图2)。

ALD的特征在于脂肪变性、炎症、肝细胞坏死和细胞凋亡的发展，最终发展为纤维化和肝硬化。同样公认的是，过量饮酒导致对肝的氧化性损伤。已经证明F₂-IsoPs是体内氧化应激的最准确预测因子，并且它们在酒精性肝病和慢性肝炎中的水平增加。KAs的过量产生涉及几种慢性炎性疾病的发病机制。最近，已经证明小鼠中饲喂乙醇诱导肝γ-KA的形成，其容易与蛋白质结合形成稳定的加合物。这些γ-KA-蛋白质加合物可能通过引发促炎反应或加合物特异性免疫反应而促成乙醇诱导的肝损伤。