[发明专利]阿比特龙衍生物及其制剂

说明书

本发明涉及一种阿比特龙衍生物，2‑(((3S,8R,9S,10R,13S,14S)‑10,13‑二甲基‑17‑(吡啶‑3‑基)‑2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15‑十二氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑3‑基)氧基)‑2‑乙醛酸(ABOA)。本发明还涉及包括包含ABOA和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中ABOA与人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:2000。本发明还涉及包含ABOA和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中ABOA与人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:2000。本发明还涉及基本上由ABOA和人血清白蛋白组成的组合物，其中所述组合物中ABOA与人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:2000。

优先权申明

本申请要求2016年10月11日提交的美国临时申请No.62/406,701的权益。前述申请的全文内容以引用的方式并入本文中。

发明领域

本发明涉及用于治疗增殖性疾病的组合物和制剂，更具体来说涉及包含阿比特龙(abiraterone)衍生物的组合物和制剂。

背景技术

基于生物药剂学分类系统(BCS)，据报道世界卫生组织(WHO)基本药物目录上出现的约30％的药物都具有难溶性。参考，例如，Kasim,N.A.等人,Molecular properties ofWHO essential drugs and provisional biopharmaceutical classification,Molecular Pharmaceutics 2004,1(1):第85-96页。40％以上新研发的药学活性物质都具有溶解性问题(Lipinski,C.A.,Drug-like properties and the causes of poorsolubility and poor permeability,Journal of Pharmacological and ToxicologicalMethods 2000,44(1):第235-249页)。这些药物的溶解性和/或渗透性差常导致生物利用度低而且高度可变。这些化合物成功商业化的主要障碍在于其溶解速率和溶解程度难以增强。

例如，醋酸阿比特龙在美国获批作为针对转移性去势难治性前列腺癌的口服治疗。产品插页中将醋酸阿比特龙描述为几乎不溶于水的亲脂性化合物(Zytiga^TMFullPrescribing Information,2012,Janssen Biotech Inc.,第11章节)。尽管醋酸阿比特龙的不溶性使其能够以胶囊形式的制剂用于口服给药，但排除了用于前列腺癌其它治疗的静脉内(IV)施药，诸如卡巴他赛(Cabazitaxel)(Sartor,O.等人，The Oncologist 2011,16:1487-1497)。

由于其不溶性，醋酸阿比特龙因吸收不良而导致生物利用度低，因为施用药物的77％被排泄(Ratain,M.J.Journal of Clinical Oncology 2011,29(30):3958-3959)。因此，大部分施用的药物并未用于其预期的治疗。

醋酸阿比特龙的低水溶性比任何其它市售药物导致更大的食物效应(视膳食的脂肪含量而定为五倍至十倍)，以及显著的个体间药代动力学差异。这种食物效应也可提供大的个体内差异，导致用药不足或用药过量。因此需要严格的患者依从性来实现在标记条件下的用药。

此外，醋酸阿比特龙是CYP3A4肝酶的底物，其可导致与服用的其它药物发生抑制或诱发CYP3A4的潜在药物间相互作用(Zytiga^TMFull Prescribing Information,2012,Janssen Biotech Inc.,第7.2章节)。

可溶性阿比特龙衍生物的研发将允许静脉内(IV)用药，避开肝脏并且可缓解一些前述问题。PCT申请WO 2015/200837已公开阿比特龙衍生物与血清白蛋白的水溶性复合物。

因此，明确并且持续需要生产出更可溶形式的阿比特龙。