[发明专利]用于治疗黄斑变性的含有mTOR抑制剂的药物组合物

说明书

本发明涉及用于治疗黄斑变性的药物组合物，并且更具体地涉及用于治疗黄斑变性的药物组合物，其包含mTOR基因表达的抑制剂。根据本发明的药物组合物可以有效地治疗年龄相关性黄斑变性，这是一种导致成人失明的代表性视网膜疾病。

技术领域

本发明涉及用于治疗黄斑变性的药物组合物，并且更具体地涉及用于治疗黄斑变性的药物组合物，其含有mTOR基因表达的抑制剂。

背景技术

年龄相关性黄斑变性(AMD)是许多发达国家65岁以上人群失明的最常见原因。已知该疾病的根本原因是视网膜色素上皮(RPE)的功能衰退和年龄相关性萎缩。RPE在维持视网膜的体内平衡和生理功能方面起着至关重要的作用，同时在视觉功能中发挥关键作用。AMD也被认为起因于作为RPE的基底膜起作用的布鲁赫膜的年龄相关性变化引起的异常，以及为位于RPE最外层的感光细胞和其中发生光转导的神经视网膜提供营养和氧气的脉络膜毛细血管的变性。

由于这种变化，年龄相关性黄斑变性在表型上分为两种亚型：干性AMD，其特征在于RPE、布鲁赫膜和脉络膜毛细血管的变性和功能衰退；以及湿性AMD，除干性AMD的方面外，其还涉及脉络膜新血管形成(CNV)。

干性AMD的特征在于玻璃疣的发生，其中补体系统蛋白和载脂蛋白在RPE和脉络膜毛细血管之间积聚。也许玻璃疣的存在会干扰脉络膜毛细血管中氧气和营养素的传送，并且玻璃疣的发生本身反映了RPE细胞功能的下降，最终导致缺氧、阻碍传质、以及由RPE细胞死亡引起的炎症。因此，干性AMD的特征在于地图样萎缩(GA)，其随着时间的推移导致RPE组织的大面积缺损。

迄今为止，尚未开发出用于干性AMD的治疗剂，尽管有可能通过含有维生素、微量元素和叶黄素(一种抗氧化剂)的健康食品来稍微推迟其进展。最近，已经进行了针对补体系统相关性蛋白的各种临床研究，但是针对C3、C5等的研究未能开发出可接受的治疗剂。兰帕珠单抗(由Roche开发)是一种针对因子阻滞开发的单克隆抗体，在II期临床试验中观察了18个月，并且当每月一次玻璃体内注射时，显示出将GA增大抑制20％的能力。它目前正在进行III期研究。

湿性AMD发生在5％-10％的患有干性AMD的患者中，并且展现出急性表型，如果不进行治疗，其可能在几个月内造成失明，这与干性AMD不同，在干性AMD中视力恶化在几年甚至几十年的时间内发展。在这种情况下，在视网膜下空间和亚RPE空间中大范围的氧分压降低和营养物下降，即组织缺血和伴随的炎症反应，起重要作用。氧化应激和补体系统也作用于湿性AMD，其中后者在免疫机制中起重要作用，并且脉络膜新血管形成(CNV)特征性地发生在视网膜下空间或亚RPE空间中，导致浆液渗漏和出血。

已知脉络膜新血管形成由内皮细胞、RPE细胞和炎性细胞(诸如单核细胞和巨噬细胞)产生。湿性AMD的治疗利用抗VEGF抗体，其使用始于2005年左右，并已显示可减少许多患者的失明。使用这些药剂的原因是因为已知VEGF在脉络膜新血管形成的发展中起主要作用。然而，抗VEGF抗体的使用并不能完全抑制脉络膜新血管形成病变的形成和生长，并且在作为视网膜中心部分的黄斑中的感光细胞中脉络膜新血管形成发展，最终由于下面的RPE组织的崩解这些感光细胞丧失其功能。此外，即使使用抗VEGF抗体，它们仅作用于脉络膜新血管形成病变表面上的内皮细胞，并且因此脉络膜新血管形成病变的大小继续增加而不是减少。

因此，有必要开发靶向在脉络膜新血管形成的发展中涉及的除VEGF途径以外的途径的药物。最近，Novartis开发了一种具有抗PDGF作用的药物，该药物通过分离周细胞来增强药物的作用，周细胞被认为是阻止抗VEGF抗体有效作用于血管内皮细胞(来自脉络膜新血管形成的内皮细胞)的主要原因，使抗VEGF抗体与内皮细胞的结合更容易。

另一方面，mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)在细胞增殖和自体吞噬中起重要作用，并且被认为是治疗恶性肿瘤的潜在靶标。因此，许多研究人员已经进行了靶向mTOR的治疗剂的开发。这些治疗剂主要用于抑制mTOR的抑制细胞增殖和激活自体吞噬的作用的目的。