[发明专利]多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物

说明书

提供了混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其包含20种不同的肺炎球菌荚膜多糖‑蛋白质缀合物，其中每种缀合物包含与破伤风类毒素或CRMsubgt;197/subgt;缀合的来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖，其中所述肺炎链球菌血清型选自1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRMsubgt;197/subgt;缀合，并且其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。还提供了制备混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物的方法和使用其预防受试者中的肺炎链球菌感染或疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年8月5日提交的美国临时专利申请号62/371,553和2017年6月28日提交的美国临时专利申请号62/525,945的权益，并且依赖于其提交日期，其全部公开内容通过引用结合在此。

技术领域

本申请一般涉及混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，包含该组合物的疫苗和使用这些组合物和疫苗预防受试者中肺炎链球菌( Streptococcus pneumoniae)感染或疾病的方法。

背景

肺炎球菌(肺炎链球菌)是革兰氏阳性，柳叶刀形，兼性厌氧细菌，具有超过90种已知的血清型。已显示大多数肺炎链球菌血清型引起疾病，其中23种最常见的血清型造成全世界约90％的侵袭性疾病。血清型根据荚膜多糖的血清学反应进行分类，荚膜多糖是肺炎球菌最重要的毒力因子。荚膜多糖是T细胞非依赖性抗原，其在不存在T辅助细胞的情况下诱导抗体产生。T细胞非依赖性抗原通常诱导具有低亲和力和短寿命免疫反应的抗体，几乎没有甚至完全没有免疫记忆。

最初的肺炎球菌疫苗包括来自不同血清型的荚膜多糖的组合。这些疫苗可以在具有发育的或健康的免疫系统的患者中赋予针对肺炎链球菌的免疫力，然而，它们对于缺乏发育的免疫系统的婴儿和通常具有受损的免疫功能的老年受试者无效。为了改善对肺炎球菌疫苗的免疫反应，特别是在发生肺炎链球菌感染的较高风险下的婴儿和老年受试者中改善对肺炎球菌疫苗的免疫反应，将荚膜多糖与合适的载体蛋白质缀合以产生肺炎球菌缀合物疫苗。与合适的载体蛋白质缀合将荚膜多糖从T细胞非依赖性抗原改变为T细胞依赖性抗原。因此，针对缀合的荚膜多糖的免疫反应涉及T辅助细胞，其有助于在再次暴露于荚膜多糖时诱导更有效和快速的免疫反应。

开发肺炎球菌缀合物疫苗至少有两种方法：单一载体方法和混合载体方法。不同荚膜多糖缀合物的免疫原性可根据使用的肺炎球菌血清型和载体蛋白质而变化。在单一载体方法中，来自不同血清型的荚膜多糖与单一蛋白质载体缀合。辉瑞公司的PREVNAR系列疫苗是单一载体方法的实例，其中不同的荚膜多糖与CRM₁₉₇蛋白质载体缀合，CRM₁₉₇蛋白质载体是白喉类毒素的无毒变体，具有谷氨酸取代甘氨酸的单个氨基酸取代。7价PREVNAR疫苗(PREVNAR)于2000年首次批准，含有七种最常见血清型的荚膜多糖：4、6B、9V、14、18C、19F和23F。13价疫苗PREVNAR 13将血清型1、5、7F、3、6A和19A添加到CRM₁₉₇蛋白质载体中。用于单一载体PREVNAR疫苗的蛋白质载体CRM₁₉₇从未用作肺炎球菌缀合物疫苗中混合载体系统的一部分。