[发明专利]包含羟基酪醇和乳香酸的组合物

说明书

描述了包括羟基酪醇和3‑O‑乙酰基‑11‑酮‑β‑乳香酸的协同组合的组合物。羟基酪醇可以来源于橄榄提取物，3‑O‑乙酰基‑11‑酮‑β‑乳香酸可以来源于齿叶乳香树(Boswellia serrata)提取物。可以将组合物配制用于口服施用于哺乳动物或禽类受试者。提供了用于治疗、修复或减少由一种或多种炎症介质引起的结缔组织损伤和降低结缔组织中一种或多种炎症介质水平的方法，所述方法包括将所述组合物口服施用于有此需要的受试者。

本申请要求2016年10月4日提交的美国临时专利申请序列号62/403,807的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明提供了包括向哺乳动物或禽类受试者施用：(i)3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸(AKBA)和(ii)羟基酪醇的方法。本发明还提供了包含AKBA和羟基酪醇的可口服施用组合物。

背景技术

结缔组织是连接关节中软骨、骨、滑膜、韧带、半月板和肌腱的结构构架组织。结缔组织的组分由居留细胞产生，然后分泌以形成组织的细胞外基质(ECM)特征。除了用作结构构架组织以外，ECM还在细胞通讯和功能中起到关键作用。在关节软骨中，软骨细胞在II型胶原ECM构架组织内以独特的模式进行排列。形成骨的成骨细胞和骨细胞以及骨再吸收破骨细胞在矿化的I型胶原ECM中进行组织。滑膜中的少数成纤维细胞样和巨噬细胞样细胞也由ECM保持在适当的位置。类似地，肌腱细胞和韧带细胞在ECM内装配在一起。结缔组织ECM的合成和分解由调节分子网络控制，这些调节分子也是由居留组织细胞产生的。该网络包括生长因子和被称为促炎介质的各种分子。

它们包括细胞因子、趋化因子、前列腺素和一氧化氮。这些分子显示出许多生物活性。它们可以诱导细胞增殖或细胞死亡。这些物质还可以诱导产生ECM的合成代谢途径或诱导可分解ECM的分解代谢酶。在细胞存活或死亡的生理条件下，结缔组织ECM的产生或分解受到严格控制以维持平衡的体内稳态。调节分子的产生和功能由许多因素调节，包括机械力、诸如温度和pH的生理因素、化学品、微生物及其产物。在一定条件下，这些因素可导致产生过多的和不适时的调节分子，造成不可弥补的组织损伤、功能丧失和死亡。

组织通过炎症反应对机械性、物理性、化学性损害和感染作出反应。已知炎症过程导致康复、治愈、防御感染并且通常维持生命。人和动物的炎症反应由两个阶段组成。初期阶段以局部合成促炎介质(如前列腺素和白三烯)为特征。它们由花生四烯酸通过环氧合酶和脂氧合酶的作用衍生得到。这些促炎介质增加局部血流量并提高内皮细胞的通透性以允许白细胞募集和积累。随后产生的其他促炎介质包括细胞因子(白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α))、趋化因子(IL-8)和一氧化氮。在第二阶段消退期中，在初期阶段生成的前列腺素激活酶途径，沿着该途径，花生四烯酸转化为具有抗炎性质的化学介质。据报道前列腺素E₂(PGE₂)激活15-脂氧合酶的表达，15-脂氧合酶由花生四烯酸生成抗炎脂氧素。因此，炎症的消退由促炎反应驱动。这些研究表明炎症过程的开始、进行和终止受到严格控制。长时间的、夸大的炎症与许多病症相关，包括骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)、阿尔茨海默氏病和心血管疾病。

在关节组织中，软骨细胞、滑膜细胞、成骨细胞、破骨细胞、韧带细胞和肌腱细胞产生大量的促炎介质。其中的一种是PGE₂，已知其通过诱导产生其他介质(包括细胞因子、一氧化氮和结缔组织降解金属蛋白酶(MMP))而发挥调节作用。由于其具有诱导金属蛋白酶(MMP)的能力，PGE₂有助于软骨ECM的分解。此外，PGE₂促进骨吸收和骨赘形成。PGE₂敏化外周神经末梢上的伤害感受器，因此有助于炎性疼痛的发展。PGE₂水平由环氧合酶-2(COX-2)局部调节。在诸如骨关节炎的病理条件下，COX-2的表达上调，伴随着PGE₂产生的增加。