[发明专利]功能RNA和小分子药物治疗性复合物和纳米颗粒递送媒介

说明书

本文公开了治疗性复合物，其包括与功能RNA复合的小分子药物。本文进一步公开了包括纳米颗粒的组合物以及制造和使用这种纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒包括载体多肽和与小分子药物复合的功能RNA分子，其中载体多肽包括细胞‑靶向区段、细胞‑渗透区段和寡核苷酸‑结合区段。进一步描述了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包括纳米颗粒的组合物，纳米颗粒包括载体多肽和与小分子化疗药物复合的功能RNA分子，其中载体多肽包括细胞‑靶向区段、细胞‑渗透区段和寡核苷酸‑结合区段。也描述了包括所述纳米颗粒的药物组合物、制品和试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年10月3日提交的、名称为“DRUG-DELIVERY NANOPARTICLESWITH RNA AND SMALL-MOLECULE CARGOS(具有RNA和小分子货物的药物递送纳米颗粒)”的美国临时申请No.62/403,595的优先权权益，其出于所有目的通过引用并入本文。

以ASCII文本文件提交的序列表

下述以ASCII文本文件提交的内容以其整体通过引用并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名761542000840SEQLIST.txt，记录日期：2017年10月3日，大小：14KB)。

技术领域

本发明涉及用于治疗癌症的方法和纳米颗粒组合物。本发明进一步涉及核酸-药物复合物。

背景技术

目前用于肿瘤的靶向疗法的策略包括抗体-靶向的化疗剂(即，免疫缀合物)、靶向的毒素、信号阻断抗体和抗体-靶向的脂质体(即，免疫脂质体)。例如，曲妥珠单抗是干扰HER2/neu信号传导的单克隆抗体，并且常用于治疗HER2+乳腺癌。但是，在开始治疗之后，也可出现曲妥珠单抗抗性癌症，从而限制了治疗的功效。

小分子化疗药，比如多柔比星，也通常用于治疗某些癌症。但是多柔比星也造成心肌病和癌症抗性的巨大风险。通过使用脂质体(比如LipoDox)递送小分子药物，比如多柔比星已经改善了为某些癌症施用药物的功效。但是，许多抗癌剂的毒性为有效的低剂量疗法提出了迫切需求。

本文提及的所有出版物、专利和专利申请的内容在此通过引用以它们的整体并入本文。

发明内容

在一些方面中，提供了包括与小分子药物复合的功能RNA分子的组合物，其中功能RNA分子调节靶蛋白的表达。

在另一方面中，提供了功能RNA分子，其包括插入有小分子药物的至少一个互补区域。在一些实施方式中，功能RNA分子调节靶蛋白的表达。

在上述组合物的一些实施方式中，组合物包括包含功能RNA分子和小分子药物的脂质体。在一些实施方式中，脂质体包括细胞靶向区段。

在另一方面中，提供了包括纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包括载体多肽和与小分子药物复合的功能RNA分子，其中载体多肽包括细胞-渗透区段和寡核苷酸-结合区段。在一些实施方式中，载体多肽进一步包括细胞-靶向区段。

在一些实施方式中，小分子药物嵌入RNA分子中。在一些实施方式中，RNA分子的至少一部分是双链的。在一些实施方式中，RNA分子是单链的并且包括至少一个自我互补区域(self-complementary region)。在一些实施方式中，RNA分子是siRNA、shRNA、miRNA、环RNA(circRNA)、rRNA、Piwi-相互作用RNA(piRNA)、毒性小RNA(tsRNA)或核酶。在一些实施方式中，RNA分子是反义RNA分子。在一些实施方式中，RNA分子具有至少一个三磷酸5’端。在一些实施方式中，RNA分子的长度是约10个核苷酸至约100个核苷酸。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中RNA分子与小分子药物的摩尔比是约1:1至约1:60。在一些实施方式中，组合物中功能RNA分子与小分子药物的摩尔比是约1:5至约1:60。