[发明专利]AP26113的新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及AP26113的两种晶型及其制备方法。本发明提供的AP26113晶型CS1和晶型CS2在溶解度、稳定性等方面存在优势，适合于工艺开发，为含AP26113的药物制剂的制备提供了更好的选择，对于药物开发具有重要意义。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及AP26113的新晶型及其制备方法。

背景技术

根据美国癌症学会(American Cancer Society)发布的《2017癌症统计》(CancerFactsFigures 2017)报告，在肺癌中，约有85％的病例是非小细胞肺癌(NSCLC)。其中，3％-5％的非小细胞肺癌呈现间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性。

克唑替尼是一种FDA批准的用于第一线治疗ALK阳性NSCLC的药物。病人起初对克唑替尼有响应，大部分的患者会出现抗药性，在12个月内复发。因此，越来越多的癌症患者需要新型且有效的ALK阳性癌症疗法。

AP26113，又名Brigatinib(布格替尼)，是由Ariad制药公司开发的一种靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂的药物，用于治疗对克唑替尼耐药的ALK转移性非小细胞肺癌患者。该药于2014年8月被美国食品药品监督管理局(FDA)授予了突破性治疗药物资格，并于2017年4月28日在美国上市。临床显示，AP26113对ALK阳性的非小细胞肺癌患者，包括脑转移患者，均有持续性抗肿瘤活性。AP26113化学结构如式(I)：

固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，导致临床药效的差异。

专利WO2016065028A1报导了AP26113的多种晶型，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型J、晶型K、晶型L，其中晶型J、晶型K、晶型L为均混有晶型A的混晶，晶型E、晶型F、晶型G、晶型H为溶剂合物，不适于直接药用；晶型C、晶型D为水合物，晶型B为无水物，但晶型B、晶型C和晶型D间在不同湿度温度条件下会相互转化，晶型B极易吸湿转变成水合物，晶型C和晶型D易脱水转晶；只有无水晶型A是较稳定，但是本发明人发现晶型A的溶解度较低，溶出速率慢，不利于药物的快速有效的利用。因此，有必要对AP26113进行进一步的多晶型筛选，以发现更适合开发的晶型。

本申请发明人经过大量实验后意外发现了两种适合于药物开发的AP26113新晶型，命名为晶型CS1和晶型CS2。本发明提供的AP26113的晶型CS1和晶型CS2在溶解度、稳定性、引湿性以及加工性能等方面存在优势，特别是溶解性方面，晶型CS1和晶型CS2较已有晶型A具有更优异的溶解性能和溶出速率。本发明晶型CS1和晶型CS2的发现为含AP26113的药物制剂的制备提供了更好的选择，对于药物开发具有重要意义。

发明内容

本发明提供了AP26113的新晶型及其制备方法和用途。

本发明的一个目的是提供一种AP26113的新晶型CS1，命名为晶型CS1。所述晶型CS1为水合物。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在2theta值为5.5°±0.2°,21.6°±0.2°,10.8°±0.2°处有特征峰。

进一步的，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在2theta值为16.2°±0.2°,21.0°±0.2°,27.1°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在2theta值为16.2°±0.2°,21.0°±0.2°,27.1°±0.2°处有特征峰。

进一步的，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在2theta值为8.5°±0.2°,11.8°±0.2°,18.6°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在2theta值为8.5°±0.2°,11.8°±0.2°,18.6°±0.2°处有特征峰。