[发明专利]监测癌症复发和进展

说明书

本发明提供了对全血样品进行测试，用于警告癌症复发和评估癌症进展的快速且简单的方法，其依赖于白细胞(主要是嗜中性粒细胞)的功能测定，以用化学发光测量定量来展示激发诱导的超氧阴离子产生。

技术领域

本发明涉及用于在个体中预测癌症复发和监测癌症进展和治疗的体外方法。更具体地，所提供的方法依赖于白细胞(主要是嗜中性粒细胞)的功能的测定以展示激发诱导的(challenge-induced)超氧阴离子产生，即响应于体外活化产生“呼吸爆发”。虽然白细胞的这种活化是已知的并且通常被称为白细胞应对能力(leucocyte coping capacity，LCC)，但是本发明提供了在癌症诊断领域的新应用，其可以例如用于使用全血样品简单且快速地评估癌症状态，而无需分离。例如，已经显示本发明能够基于肿瘤大小快速且方便地对前列腺癌患者进行排序，并且能够将这些有转移的患者与没有转移和肿瘤体积相对较低的患者进行区分。

可以在癌症治疗之前或在癌症治疗期之后应用这种方法以评估治疗的有效性。它可以为调节治疗性干预(例如化疗疗程之间的时间间隔、药物剂量的改变或治疗形式的改变)提供快速且方便的指导。

背景技术

目前用于监测癌症进展的技术通常使用总血细胞计数，例如总白细胞计数(TotalLeukocyte Count，TLC)或嗜中性粒细胞绝对计数(Absolute Neutrophil Count，ANC)。这些分别给出了每体积血液中白细胞或嗜中性粒细胞的数量。虽然它们提供了特定细胞的总数，但它们没有告诉医生细胞的功能。此外，这些测试必须在医院、保健诊所或其他专业医疗机构进行，不适合作为自我测试。

已知化学疗法通过破坏产生嗜中性粒细胞的骨髓中的快速分裂的细胞而导致循环的嗜中性粒细胞群减少(一种称为嗜中性粒细胞减少症的病况)。实际上，嗜中性粒细胞减少症是化学疗法的主要剂量限制性毒性，并且是导致相对剂量强度(RDI)低的剂量延迟和减少的主要驱动因素(Lyman等人(2003)J.Clin.Oncol.21,4524-4531)。嗜中性粒细胞减少症与危及生命的感染风险以及可能影响治疗结果的化疗剂量减少和延迟有关(Crawford等人(2004)Cancer 100,228-237)。此外，研究人员已明确确定需要改进对早期乳腺癌患者进行排序的方法，以使他们的治疗更有效并减少因嗜中性粒细胞减少症引起的延迟(Silber等人(1998)Cancer,J.Clin.Oncol.16,2392-2400)。

现在已经令人惊讶地发现，可以使用简单的全血测试来获得癌症状态的快速定量测量，以指导治疗或提供对癌症复发的见解，其依赖于如上所述的对白细胞的激发诱导的超氧化物产生的测定。这样的测试方案具有另外的优点，即，它可以在癌症治疗期间应用而无改变，以评估嗜中性粒细胞功能并提供不期望的嗜中性粒细胞减少症的警告。

诸如佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(phorbol myristate acetate，PMA)的化学诱导物众所周知用于激活外周血样品中的嗜中性粒细胞，由此可以将保留的产生超氧化物的能力量化为嗜中性粒细胞功能的量度(Hu等人Cell Signal(1999)11,335-360)。通过化学发光测量超氧化物产生以获得LCC评分的、使用全血样品进行的这种使用形成了由OxfordMediStress Limited商业化以量化人和动物的心理应激的测试的基础；见源自已公开的国际申请WO2004/042395的欧洲专利号1558929和相关专利。然而，本文报道的数据首次证明了相同类型的血液测试在癌症诊断中非常不同的效用。特别感兴趣的是，已经证明这种测试能够应用于来自前列腺癌患者的血液样品，由此LLC评分可以与疾病进展或持续缓解相关联；参见实施例2。这种排序或分层方法被认为同样适用于其他癌症，尤其是例如乳腺癌。

发明内容