[发明专利]某些用于治疗支气管扩张的(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-苯乙基]-1;4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺

说明书

本公开文本涉及用于用组合物治疗支气管扩张(例如，非囊性纤维化支气管扩张)的方法，该组合物包含有效量的某些式(I)的(2S)‑N‑[(1S)‑1‑氰基‑2‑苯乙基]‑1,4‑氧杂氮杂环庚烷‑2‑甲酰胺化合物，包括其药学上可接受的盐。这些组合物抑制二肽基肽酶1(DPP1)活性。本文提供的方法可用于预防，增加患者的肺功能，和/或降低患者的肺部恶化速率。在一个实施方案中，该式(I)的化合物是(2S)‑N‑{(1S)‑1‑氰基‑2‑[4‑(3‑甲基‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1,3‑苯并噁唑‑5‑基)苯基]乙基}‑1,4‑氧杂氮杂环庚烷‑2‑甲酰胺。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年7月29日提交的美国临时申请序列号62/368,400的优先权，出于所有目的将其公开内容通过引用以其整体并入本文。

背景技术

支气管扩张是如下疾病，该疾病的特征在于支气管和细支气管的局部的、不可逆的扩大，这可能导致由异常黏液产生引起的呼吸阻塞。支气管扩张的症状通常包括慢性干咳或湿咳。其他症状包括呼吸短促、咳血和胸痛。也可能发生哮喘和杵状甲。患有该疾病的人经常发生频繁的肺部感染。

支气管扩张，连同慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和囊性纤维化(CF)，全部都是由大量炎症性反应引起的严重肺功能障碍的病症。这些炎症性肺病的组织学特征是肺间质和肺泡中嗜中性粒细胞的积累。嗜中性粒细胞活化导致多种细胞毒性产物的释放，包括活性氧类和蛋白酶(丝氨酸、半胱氨酸和金属蛋白酶)。

患有支气管扩张的受试者经历肺部恶化，平均频率的范围为每年1.5至6次(Goeminne等人Respir Med.2014；108(2):287-96；Kelly等人Eur J Intern Med 2003；14(8):488-92；Chalmers等人Am J Respir Crit Care Med.2014；189(5):576-85)。目前，没有用于支气管扩张的治疗标准(SOC)药物治疗。治疗的主要目标是治疗根本病因，预防疾病进展，维持或改善肺功能，以及改善症状和生活质量。

本发明解决了对可有效治疗例如非囊性纤维化患者中的支气管扩张的疗法的需求。

发明内容

在一个方面，提供了用于治疗支气管扩张患者的方法。在一个实施方案中，该方法包括，向有需要的患者给予药物组合物，该药物组合物包含有效量的式(I)的化合物或式(I)的化合物的药学上可接受的盐：

其中

R¹是

R²是氢、F、Cl、Br、OSO₂C_1-3烷基或C_1-3烷基；

R³是氢、F、Cl、Br、CN、CF₃、SO₂C_1-3烷基、CONH₂或SO₂NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；

R⁶是C_1-3烷基，任选地被1个、2个或3个F取代和/或任选地被OH、OC_1-3烷基、N(C_1-3烷基)₂、环丙基或四氢吡喃取代；

R⁷是氢、F、Cl或CH₃；

X是O、S或CF₂；

Y是O或S；并且

Q是CH或N。