[发明专利]BCL-2抑制剂与MCL-1抑制剂的组合、其用途和药物组合物

权利要求书

1.一种组合，其包含：

(a)式(I)的BCL-2抑制剂：

其中：

◆X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解，它们不能同时表示两个碳原子或两个氮原子，

◆A₁和A₂与携带它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员组成的芳族或非芳族Het，所述环成员除由X或Y表示的氮外还可以包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解，所述氮可以被代表以下的基团取代：氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基或基团-C(O)-O-Alk，其中Alk是直链或支链(C₁-C₆)烷基，

或A₁和A₂彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷基或环烷基，

◆T表示氢原子，任选地被1-3个卤原子取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，基团(C₁-C₄)烷基-NR₁R₂，或基团(C₁-C₄)烷基-OR₆，

◆R₁和R₂彼此独立地表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基，

或R₁和R₂与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，

◆R₃表示直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₂-C₆)烯基、直链或支链(C₂-C₆)炔基、环烷基、其中烷基部分为直链或支链的(C₃-C₁₀)环烷基-(C₁-C₆)烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，应当理解，上述基团或其可能取代基的一个或多个碳原子可以被氘代，

◆R₄表示芳基、杂芳基、环烷基或直链或支链(C₁-C₆)烷基，应当理解，上述基团或其可能取代基的一个或多个碳原子可以被氘代，

◆R₅表示氢或卤原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基或直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，◆R₆表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基，

◆R_a、R_b、R_c和R_d彼此独立地表示R₇、卤原子、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、羟基、直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基、三氟甲氧基、-NR₇R₇′、硝基、R₇-CO-(C₀-C₆)烷基-、R₇-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、NR₇R₇′-CO-(C₀-C₆)烷基-、NR₇R₇′-CO-(C₀-C₆)烷基-O-、R₇-SO₂-NH-(C₀-C₆)烷基-、R₇-NH-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、R₇-O-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、杂环烷基，或(R_a,R_b)、(R_b,R_c)或(R_c,R_d)对之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的环，所述环可以包含选自氧和硫的1-2个杂原子，还应当理解，上文定义的环的一个或多个碳原子可以被氘代或可以被1-3个基团取代，所述基团选自卤素和直链或支链(C₁-C₆)烷基，

◆R₇和R₇′彼此独立地表示氢、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₂-C₆)烯基、直链或支链(C₂-C₆)炔基、芳基或杂芳基，或R₇和R₇′与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的杂环，

应当理解，当式(I)的化合物包含羟基时，后者可以任选地被转化成如下基团之一：–OPO(OM)(OM’)、-OPO(OM)(O^-M₁⁺)、–OPO(O^-M₁⁺)(O^-M₂⁺)、–OPO(O^-)(O^-)M₃²⁺、–OPO(OM)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃)或–OPO(O^-M₁⁺)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃)，其中M和M′彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₂-C₆)烯基、直链或支链(C₂-C₆)炔基、均由5或6个环成员组成的环烷基或杂环烷基，同时M₁⁺和M₂⁺彼此独立地表示药学上可接受的一价阳离子，M₃²⁺表示药学上可接受的二价阳离子，且n是1-5的整数，

应当理解：

-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基基团，

-“杂芳基”是指由5-10个环成员组成的任意单-或双-环基团，其具有至少一个芳族部分并且包含1-4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子，

-“环烷基”是指包含3-10个环成员的任意单-或双-环非芳族碳环基团，

-“杂环烷基”是指任意的单-或双-环、非芳族、稠合或螺基团，其由3-10个环成员组成并且包含1-3个选自氧、硫、SO、SO₂和氮的杂原子，

对于由此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基，其可能被1-3个基团取代，所述基团选自：直链或支链(C₁-C₆)烷基，任选被羟基、吗啉、3-3-二氟哌啶或3,3-二氟吡咯烷取代；(C₃-C₆)螺；直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，任选被吗啉取代；(C₁-C₆)烷基-S-；羟基；氧代；N-氧化物；硝基；氰基；-COOR′；-OCOR′；NR′R”；直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基；三氟甲氧基；(C₁-C₆)烷基磺酰基；卤素；任选被一个或多个卤素取代的芳基；杂芳基；芳氧基；芳硫基；环烷基；任选被一个或多个卤原子或烷基取代的杂环烷基，其中R′和R”彼此独立地表示氢原子或任选被甲氧基取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，

对于式(I)中定义的Het基团，其可能被1-3个基团取代，所述基团选自直链或支链(C₁-C₆)烷基、羟基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、NR₁′R₁和卤素，应当理解，R₁′和R₁如对上文所提及的基团R′和R”所定义，

或其对映体、非对映异构体或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，和(b)MCL1抑制剂，

用于同时、依次或分开应用。