[发明专利]具有二价锌阳离子的透明质酸凝胶

说明书

本发明涉及制备灭菌的可注射水凝胶组合物的方法以及通过这样的方法可获得的灭菌的可注射水凝胶组合物，所述方法包括以下步骤：a)使用双官能交联剂或多官能交联剂，使糖胺聚糖共价地交联，以形成共价地交联的糖胺聚糖，b)使共价地交联的糖胺聚糖在包含二价锌阳离子的溶液中溶胀，以形成水凝胶组合物，以及c)通过高压灭菌法，将水凝胶组合物灭菌，以形成灭菌的可注射水凝胶组合物。

发明领域

本发明涉及可注射水凝胶组合物以及这样的组合物在医学应用和/或美容应用中的用途的领域。

背景

最广泛使用的用于医学用途的生物相容性聚合物中的一种是透明质酸(HA)。它是属于糖胺聚糖(GAG)的组的天然存在的多糖。透明质酸和其他GAG是带负电荷的杂多糖链，其具有吸收大量水的能力。透明质酸和衍生自透明质酸的产品在生物医学领域和美容领域中被广泛使用，例如在粘性手术(viscosurgery)期间和作为真皮填充剂(dermal filler)。

吸水凝胶或水凝胶在生物医学领域被广泛使用。它们通常通过聚合物的化学交联至无限网络而制备。虽然天然透明质酸和某些交联的透明质酸产品吸收水直到它们完全溶解，但交联的透明质酸凝胶典型地吸收一定量的水直到它们被饱和，即，它们具有有限的液体保留能力、或溶胀度。

由于透明质酸除了其分子量外以相同的化学结构存在于大多数活有机体中，其给出了最少的反应并且允许高级的医学用途。透明质酸分子的交联和/或其他对修饰对改进其在体内的持续时间是必要的。此外，这样的修饰影响透明质酸分子的液体保留能力。其结果是，透明质酸已经成为许多修饰尝试的主题。

具有二价阳离子的透明质酸盐，例如透明质酸锌(zink hyaluronate)和透明质酸钙在本领域中是已知的，例如通过同族专利WO9010020A1，并且透明质素锌(zinchyaluronan)以名称销售，用于促进生理伤口愈合和防止伤口感染。

FR 2 979 539 A1公开了包含透明质酸、麻醉剂、α-硫辛酸和铜盐的组合物。一种可能的组合物包含交联的透明质酸和另外的0.006mg/mL(0.027mM)乙酸锌二水合物。该组合物通过高压灭菌法(autoclaving)来灭菌。

FR 3 032 617 A1公开了使用交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)用于制备交联的透明质酸或其盐的工艺。盐可以是钠盐、钙盐、锌盐或钾盐。该工艺包括在交联步骤之后使残余的BDDE与亲核体反应的步骤，随后是洗涤步骤。该工艺可以包括在未指定的含水环境中通过高压灭菌法来灭菌。

发明描述

本发明的目的是提供改进的可注射水凝胶组合物，优选地包含二价阳离子、优选地Zn²⁺的基于透明质酸的水凝胶组合物，所述改进的可注射水凝胶组合物用于用作真皮填充剂和/或用于二价阳离子在受试者中的缓慢释放。

本发明的目的是提供改进的可注射水凝胶组合物，优选地包含二价阳离子、优选地Zn²⁺的基于透明质酸的水凝胶组合物，所述改进的可注射水凝胶组合物在高压灭菌法期间呈现出组合物的减少的降解。

本发明的目的是提供改进的可注射水凝胶组合物，优选地包含二价阳离子、优选地Zn²⁺的基于透明质酸的水凝胶组合物，所述改进的可注射水凝胶组合物在高压灭菌法之后呈现出增加的稳定性。

本发明的目的是提供改进的可注射水凝胶组合物，优选地包含二价阳离子、优选地Zn²⁺的基于透明质酸的水凝胶组合物，在受试者中注射该组合物后，所述改进的可注射水凝胶组合物向受试者提供二价阳离子的缓慢且安全的释放。

用于在注射中使用的水凝胶组合物例如基于透明质酸的水凝胶组合物需要在使用之前被灭菌。灭菌通常通过热处理例如高压灭菌法来进行。热处理通常导致组合物的刚度或粘度的减小。