[发明专利]用于治疗神经障碍的颤蛋白组合物

说明书

颤蛋白水平以及颤蛋白信号传导的变化改变认知功能。这可以通过向患者或对象给药治疗有效量的颤蛋白的重复序列片段或由颤蛋白的片段重复序列形成的构建物来实现。颤蛋白水平的变化可用于治疗各种不同的神经变性疾病、神经元损伤或中风，例如X染色体易损综合征、威廉姆斯综合征、雷特氏综合征、唐氏综合征、安格尔曼综合征、自闭症、缺血、缺氧、阿兹海默氏病和精神分裂症。颤蛋白也可用于改变树突棘密度、长时程增强作用减弱、突触可塑性降低和联想学习缺陷。已发现，由全长颤蛋白的重复序列区3和全长颤蛋白的重复序列区5或由全长颤蛋白的重复序列区3和全长颤蛋白的重复序列区6形成的构建物是特别有用的。

与相关申请的交叉引用

本申请是2016年8月3日提交的题为“用于治疗神经障碍的颤蛋白组合物”(ReelinCompositions for Treatment of Neurological Disorders)的美国临时申请号62/370,519和2017年4月18日提交的题为“用于治疗神经障碍的颤蛋白组合物”(ReelinCompositions for Treatment of Neurological Disorders)的美国临时申请号62/486,729的非临时申请，所述美国临时申请的内容通过引用并入本文。

背景技术

已知脂蛋白受体信号传导系统通过大量信号转导途径的激活，在成年人CNS包括胆固醇体内平衡、细胞外蛋白的清除以及记忆形成、突触传递、可塑性和成熟的调节中发挥显著作用。

细胞外基质蛋白颤蛋白(Reelin)牵涉到大量神经障碍，包括精神分裂症(Guidotti等，精神分裂症和双相障碍中颤蛋白和谷氨酸脱羧酶67(GAD67)表达的降低：尸检大脑研究(Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase 67(GAD67)expression in schizophrenia and bipolar disorder:a postmortem brain study)，Arch.Gen Psychiatry.2000；57:1061–1069；Chen等，人类颤蛋白基因5’启动子区处单核苷酸多态性的鉴定以及与精神分裂症的关联研究(Identification of a singlenucleotide polymorphism at the 5’promoter region of human reelin gene andassociation study with schizophrenia)，Mol.Psychiatry.2002；7:447–448；Fatemi等，自闭症和精神分裂症中的颤蛋白糖蛋白(Reelin glycoprotein in autism andschizophrenia)，Int.Rev.Neurobiol.2005；71:179–187；Torrey等，尸检大脑中精神分裂症、双相障碍和重性抑郁症的神经化学标志物(Neurochemical markers forschizophrenia,bipolar disorder and major depression in postmortem brains)，Biol.Psychiatry.2005；57:252–260)、双相障碍(Fatemi等，在患有精神分裂症、双相障碍和重性抑郁症的对象的海马中颤蛋白的免疫反应性降低(Reduction in Reelinimmunoreactivity in hippocampus of subjects with schizophrenia,bipolardisorder and major depression)，Mol.Psychiatry.2000；5:654–663；Torrey等，尸检大脑中精神分裂症、双相障碍和重性抑郁症的神经化学标志物(Neurochemical markers forschizophrenia,bipolar disorder and major depression in postmortem brains)，Biol.Psychiatry.2005；57:252–260)、抑郁症(Knable等，严重精神病中海马的分子异常：来自于斯坦利神经病理学联盟的尸检发现(Molecular abnormalities of thehippocampus in severe psychiatric illness:postmortem findings from thestanley neuropathology consortium)，Mol.Psychiatry.2004；9:609–620；Lussier等，重复暴露于皮质甾酮但不约束，降低了成年大鼠海马中颤蛋白阳性细胞的数目(Repeatedexposure to corticosterone,but not restraint,decreases the number of Reelin-positive cells in the adult rat hippocampus)，Neurosci.Lett.2009；460:170–174；Lussier等，颤蛋白作为抑郁症的推定易感因素：在杂合颤蛋白小鼠中检查重复的皮质甾酮的产抑郁效应(Reelin as a putative vulnerability factor for depression:examining the depressogenic effects of repeated corticosterone inheterozygous reeler mice)，Neuropharmacol.2011；60:1064–1074；Lussier等，在皮质甾酮处理的大鼠中抑郁症样行为的渐进性发生与粒细胞成熟的减缓和成年齿状回中颤蛋白表达的降低并行(The progressive development of depression-like behavior incorticosterone-treated rats is paralleled by slowed granule cell maturationand decreased reelin expression in the adult dentate gyrus)，Neuropharmacol.2013；71C,174–183；Lussier等，在经历重复的皮质甾酮给药但没有约束应激的大鼠中海马和杏仁核内的GABA能和谷氨酸能活性改变(Altered GABAergic andglutamatergic activity within the rat hippocampus and amygdala in ratssubjected to repeated corticosterone administration but not restraintstress)，Neurosci.2013；231:38–48；Fenton等，丙咪嗪针对长期皮质甾酮对抑郁症样行为、海马颤蛋白表达和神经元成熟的有害效应提供保护(Imipramine protects againstthe deleterious effects of chronic corticosterone on depression-likebehavior,hippocampal reelin expression and neuronal maturation)，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry.2015；60:52–59)、自闭症(Fatemi等，自闭症和精神分裂症中的颤蛋白糖蛋白(Reelin glycoprotein in autism and schizophrenia)，Int.Rev.Neurobiol.2005；71:179–187)和阿兹海默氏病(AD)(Hoe等，DAB1和颤蛋白影响淀粉样前体蛋白和ApoE受体2的转运和加工(DAB1and Reelin effects on amyloidprecursor protein and ApoE receptor2trafficking and processing)，J.BiolChem.2006；281:35176–35185；Hoareau等，淀粉样前体蛋白细胞质结构域拮抗海马神经元的颤蛋白神经突生长抑制(Amyloid precursor protein cytoplasmic domainantagonizes Reelin neurite outgrowth inhibition of hippocampal neurons)，Neurobiol.Aging.2008；29:542–553)。目前，颤蛋白信号传导涉及细胞内级联事件的触发，正如在图1中所看到的。