[发明专利]CREBBP相关的癌症疗法

说明书

本披露提供了新颖的癌症疗法。描述了用CREBBP抑制疗法治疗具有EP300突变的癌症。

背景技术

需要开发用于治疗癌症的改进的疗法。个体的突变状态可以为独特的治疗选择提供机会。

发明内容

本披露提供了可用于治疗癌症的某些疗法。由本披露提供的方法和组合物可适用于治疗多种实体瘤和/或血液恶性肿瘤。

本披露的一些方面提供CREBBP可以是显示选择性敏感性的治疗靶标。例如，本披露证明了对CREBBP抑制疗法的敏感性(例如，对用CREBBP拮抗剂的治疗的敏感性)与EP300的水平和/或活性降低相关。在一些实施例中，本披露具体地证明了对CREBBP抑制疗法的敏感性与EP300中存在一种或多种功能丧失性突变和/或缺失相关。

此外，本披露确定在各种不同的肿瘤类型中观察到高频率的EP300水平和/或活性的降低。例如，本披露记载了在各种不同类型的肿瘤中检测特定EP300变体(例如，EP300变体中的某些功能丧失性突变和/或缺失)。

根据本披露的某些实施例，CREBBP抑制疗法的给予可用于治疗某些癌症，并且可能特别有效于治疗携带EP300变体的受试者的癌症。

在一些实施例中，本披露教授CREBBP抑制疗法的给予能够降低CREBBP基因或基因产物的水平和/或活性。在一些实施例中，CREBBP抑制疗法包括给予CREBBP拮抗剂。在一些实施例中，CREBBP抑制疗法使肿瘤体积减小。在一些实施例中，CREBBP抑制疗法在一段时间内降低肿瘤生长的速率和/或程度。

在一些实施例中，CREBBP拮抗剂可以属于任何化学类别。例如，在一些实施例中，CREBBP拮抗剂可以包含一种或多种小分子、多肽(例如，抗体)和/或核酸剂。在一些实施例中，核酸CREBBP拮抗剂可以包含寡核苷酸(例如，反义寡核苷酸、siRNA、shRNA或miRNA)；在一些实施例中，核酸CREBBP拮抗剂可以包含遗传修饰剂(例如，介导基因编辑或其他基因疗法的药剂，例如像基因编辑系统如成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)/Cas系统、转录活化因子样效应子核酸酶(TALEN)或锌指核酸酶的一种或多种组分)。

在一些实施例中，EP300突变表现为、可检测为和/或被表征为遗传突变或表观遗传标记中的一种或多种。在一些实施例中，EP300突变表现为、可检测为和/或被表征为EP300基因或基因产物(例如，相对于适当参考的转录物或多肽)的水平和/或活性降低。在一些实施例中，EP300突变表现为、可检测为和/或被表征为特定形式的EP300基因或基因产物的存在或水平。在一些实施例中，EP300突变包括移码突变、剪接变体、错义突变、无义突变、插入、倒位、缺失或其组合。在一些实施例中，EP300突变可以包括在EP300编码区的上游、下游或之内的位点处的改变。在一些实施例中，EP300突变可以包括在EP300的HAT结构域的上游、下游或之内的位点处的改变。在一些实施例中，EP300突变可以包括在EP300调控区内的位点(例如，启动子、增强子、剪接位点或终止位点)处的改变。

以上概述以非限制性的方式意欲说明在此披露的技术的一些实施例、优势、特征、和用途。在此披露的技术的其他实施例、优势、特征、和用途将从附图、具体实施方式、实例和权利要求书中显而易见。

附图说明

图1示出各种肿瘤细胞系对CREBBP的丧失或抑制的敏感性。

图2A和2B示出对不同肿瘤类型中CREBBP的丧失或抑制的敏感性。

图3A-3D示出对EP300突变型癌细胞中CREBBP的丧失或抑制的敏感性。

图4A和4B示出EP300中的突变在多种癌症中是常见的。

图5示出具有CREBBP突变的一些细胞系对EP300缺失是敏感的。