[发明专利]治疗和/或预防溶酶体贮积病和其它单基因代谢性疾病的组合物和方法

说明书

本发明包括用于治疗溶酶体贮积病或病症的组合物，和使用该组合物的方法。在某些实施方式中，本发明的组合物包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)、环糊精、水、任选地聚亚烷基二醇、和任选地二甲基亚砜(DMSO)。在其它实施方式中，本发明的组合物包括HDACi、环糊精、水、聚亚烷基二醇、和DMSO。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年5月31日提交的美国临时申请号62/513,231和2016年7月8日提交的美国临时申请号62/360,012的35U.S.C.§119(e)规定的优先权，所有这些申请通过引用以其全部并入于此。

背景技术

溶酶体是发现于大多数动物细胞中并含有水解酶的膜结合细胞器，所述水解酶可分解几乎所有种类的生物分子。溶酶体是引起聚合物降解、细胞分泌、质膜修复、细胞信号传导和能量代谢等功能的原因。溶酶体消化细胞质中不需要的物质，不需要的物质来自细胞外部和来自细胞内的不需要的组分。来自细胞外部的物质通过胞吞作用吸收(takenup)，而来自细胞内部的物质通过自体吞噬消化。溶酶体可包含多于50种不同的酶。这些酶在粗面内质网中合成并且以小泡从高尔基体输入，小泡与较大的酸性泡(acidicvesicles)融合。

溶酶体酶的合成受核基因控制。这些溶酶体酶的基因中的突变导致多于三十种不同的人类遗传疾病，统称为溶酶体贮积病(LSDs)。这些疾病导致不能被细胞分解的特定底物的细胞内积累。

单基因代谢性疾病(MGMDs)与基因中的单突变相关。某些MGMDs，如非酮症性高甘氨酸血症、苯丙酮尿症、和亨廷顿病，还可导致器官功能异常，并且特别地，中枢神经系统功能异常，因为代谢性底物或产物由于基因缺陷而没有被适当地处理。

LSDs和MGMDs与若干神经变性病症、癌症、心血管疾病、和衰老相关疾病相关。LSDs的非限制性实例包括尼曼-皮克病(NP)、法布里病、庞皮病、胡尔勒病、巴滕病、GM-1神经节苷脂贮积症、和戈谢病。LSDs仅在美国就折磨1:7,500至1:10,000大众，其中在美国有大约7,000-12,000名LSD患者，并且在欧洲也有类似数量的患者。总体上，LSDs的治疗涉及特异性酶替代(例如，对戈谢病患者给予β-葡糖苷酶)、脂质积累抑制剂的给予、和/或姑息疗法。

在NP的情况下，脂质在主要器官(例如，脾、肝、肺、骨髓和/或脑)中积累，引起虚弱状态，如不稳定的步态、异常姿势、凝视麻痹、学习问题、增加的触觉敏感性、痉挛状态、痴呆、癫痫发作、摄食(feeding)和吞咽困难、言语不清、和肝脾肿大。NP常常导致早逝。NP包括4种不同的亚疾病(subdiseases)：NP A型(NP-A)、NP B型(NP-B)、NPC型(NP-C)和NP D型(NP-D)。在NP-A和NP-B中，酶——鞘磷脂酶——的活性不足引起鞘磷脂在细胞内的中毒量积累。在另一方面，NP-C和NP-D的特征在于缺陷性的细胞胆固醇转运，导致细胞内胆固醇积累。

NP-C在估计120,000名活婴(live births)中有一个发生(在美国，每年大约33名儿童在出生时患有该疾病，并且在任何时候只有少于400名NP-C患者存活)。疾病进展可以是异质的，但约50％的病例在10岁之前发展(develop)，并且诊断后的NP-C患者的平均寿命为约6年。受影响的个体可能出现脾肝肿大、神经变性、垂直和随后水平眼急动(快速眼动)的丧失(loss of vertical and then horizontal saccades)、癫痫发作、以及行走、吞咽和说话困难。对NP-C没有已知的治愈性疗法，并且没有FDA标准批准的、疾病修饰(disease-modifying)治疗。对NP-C的支持性治疗是可获得的，但不会改变疾病的表现或演化。