[发明专利]布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的琥珀酸盐形式和组合物

说明书

本发明提供了可用作布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂并且表现出针对其的所期望特征的化合物和其组合物。

本申请要求2016年7月21日所提交的美国临时专利申请号62/365,353和2016年9月8日所提交的美国临时专利申请第62/385,202号的优先权，其全部内容通过引用结合在此。

背景技术

蛋白激酶是由超过500种蛋白质组成的大型多基因家族，所述蛋白质在肿瘤学、神经学和免疫学中的许多人类疾病的发展和治疗中起关键作用。Tec激酶是非受体酪氨酸激酶，所述非受体酪氨酸激酶由五个成员组成(Tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、Btk(布鲁顿氏酪氨酸激酶)、Itk(白细胞介素-2(IL-2)-诱导型T细胞激酶；也被称为Emt或Tsk)、Rlk(静息淋巴细胞激酶；也被称为Txk)和Bmx(染色体X上的骨髓酪氨酸激酶基因；也被称为Etk))并且主要在造血细胞中表达，虽然已在内皮细胞和肝细胞中检测到Bmx和Tec的表达。Tec激酶(Itk、Rlk和Tec)在T细胞中表达并且全部在T细胞受体(TCR)的下游被活化。Btk是B细胞受体(BCR)信号传导的下游介体，所述下游介体参与调节B细胞活化、增殖和分化。更具体地说，Btk含有结合(3,4,5)-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)的PH结构域。PIP3结合诱导Btk磷酸化磷脂酶C(PLCγ)，所述PLCγ进而水解PIP2以产生两个第二信使，即肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)，所述两个第二信使活化蛋白激酶PKC，所述蛋白激酶PKC然后诱导额外B细胞信号传导。使Btk酶活性失效的突变导致XLA综合征(X连锁无丙种球蛋白血症)，这是一种原发性免疫缺陷。考虑到Tec激酶在B细胞和T细胞信号传导中发挥的关键作用，Tec激酶是自身免疫病症的关注靶标。

因此，本领域非常需要有效的Btk抑制剂。本发明满足了这些和其它需求。

发明内容

现已发现，本发明的新形式和其组合物可用作一种或多种蛋白激酶的抑制剂并表现出针对其的所期望的特征。通常，此类形式和其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻如在本文中详细描述的多种疾病或病症的严重程度。

附图说明

图1示出了化合物2形式1的XRPD图。

图2示出了化合物2形式1的DSC数据(存在一些化合物2形式2)。

图3示出了化合物2形式1的GVS数据。

图4示出了化合物2形式1的TGA数据。

图5示出了化合物2形式2的XRPD图。

图6示出了化合物2形式2的DSC数据。

图7示出了化合物2形式2的GVS数据。

图8示出了化合物2形式2的TGA数据。

图9示出了化合物2形式2的¹H NMR光谱。

图10示出了蒸气扩散实验设置。

图11示出了Cys481Ser突变对共价BTK抑制剂活性和化合物2游离碱的影响。

图12示出了在施用化合物2的单剂量人类研究中平均化合物1血浆浓度相对于时间的关系。

图13示出了在施用化合物2的单剂量人类研究中百分比BTK抑制相对于时间的关系。

图14示出了在施用化合物2的单剂量人类研究中百分比BTK抑制相对于化合物1血浆浓度的关系。

图15示出了化合物2浓度(ng/mL)和百分比BTK抑制相对于时间的关系。未显示针对％BTK抑制的化合物2 50mg。

图16示出了在施用化合物2后根据在下文所述给药的阶段1+阶段3(单独的化合物2 25mg)的％BTK抑制与化合物1血浆浓度(x轴，ng/mL)之间的相关性。