[发明专利]用于区分耐受性受试者的方法

说明书

本发明涉及一种用于区分可操作性耐受性(TOL)受试者与非可操作性耐受性(STA)受试者的方法，所述方法包括以下步骤：i)使用从所述受试者获得的生物样品中六种基因的表达水平和两种临床参数确定综合耐受性分数(cSoT)；其中所述六种基因是ID3、AKR1C3、CD40、CTLA4、TCL1A以及MZB1，并且其中所述cSoT是通过下式确定的：(I)；ii)将该cSoT与预定的参考值进行比较；以及iii)当所述cSoT高于所述预定的参考值时，推断所述受试者是TOL，或当所述cSoT低于所述预定的参考值时，推断所述受试者是STA。

技术领域

本发明属于移植领域，具体地说，本发明允许鉴定在由免疫抑制治疗进行治疗的受试者中，受试者是否具有耐受性。

背景技术

实体器官移植依赖于使用免疫抑制治疗(IS)来预防移植物排斥。然而，由于长期的IS副作用，包括癌症、心血管疾病、感染以及肾毒性[1-3]，因此鼓励医师减少IS暴露，同时仍保护移植物防止免疫攻击[4]。理想化地，在不存在免疫抑制(IS)治疗的情况下，在实体器官移植中实现同种异体移植物耐受性(即同种异体移植物接受)将通过避免IS副作用而成为非常好的思路。这还将降低移植维持的成本[5]，减少再次移植的病例，同时提高接受者的生活质量。以这个目标，已经成功地尝试了几种耐受性诱导方案，主要是经由骨髓或干细胞转移建立瞬时嵌合体[6-10]。然而，到目前为止，有效性限于活体供者或零错配死亡供者，并且仅报道了很少的在HLA错配的情况下成功诱导耐受性的病例[6,11]。有趣的是，还已经由于IS因不依从或医疗决策而被中断而观测到耐受性，特别是移植后淋巴增生性病症(PTLD)[12,13]。这些患者多年来表现出稳定的和良好的移植物功能，对免疫激发有响应[12]并且没有比健康志愿者更多的机会性感染[12,13]。从临床观点来看，主要是偶然发现的这些患者[12,14,15]与在标准IS下具有稳定的移植物功能的肾接受者(STA)相当，只有很少的差异，包括增加比例的来自活体供者的移植物和更低水平的HLA错配[12]。

迄今为止，没有临床参数安全地允许断绝IS，即使是在基于激烈选择具有高度稳定的移植物功能的非致敏受者的试验中[16,17](Dugast E等,Am J Transplant.2016年11月；16(11):3255-3261)。因此，很明显，在新试验中有意复制肾移植中IS的撤除需要临床参数，而且还需要新的实验室测试，最近的报道已经为其铺平了道路。最近，对这些不同研究的综合荟萃分析进一步突出了20种基因，主要与B细胞相关，作为TOL与STA之间最显著差异表达的基因[18]。有趣的是，来自这些接受者的B细胞具有表达抑制性受体的特定表型[24]、独特的分化特征[27]并且表现出抑制特性[28]。总的来说，这些数据表明B细胞可能不仅是潜在的生物标志物，而且还可能积极调节对移植肾的免疫应答，它们的诱导和扩增可能为诱导疗法所青睐[26]。

虽然这些特征的效用现在明确确定并且是由科学界在过去几十年中的努力而产生的[29,30]，但是我们现在需要证实它们的安全性和可靠性以用于在移植中IS的最小化和患者的随访。首先，我们需要最可靠的，同时容易适用于更多数患者的特征。其次，我们需要稳定的并且不受移植患者的寿命期间发生的事件，例如恶性或免疫抑制的影响的特征。第三，虽然诱导耐受性是一种有前途的治疗方式，但是这些方案是否概括在可操作性耐受性患者中观测到的情况或者是否存在所谓的“耐受性”的不同情况尚未得到解决，因此，用于这两种情况的共同特征仍有待证实。

发明内容

本发明涉及一种用于区分可操作性耐受性(TOL)受试者与非可操作性耐受性(STA)受试者的方法，所述方法包括以下步骤：

i)使用从所述受试者获得的生物样品中六种基因的表达水平和两种临床参数确定综合耐受性分数(cSoT)；

其中所述cSoT是通过下式来确定的：

ii)将该cSoT与预定的参考值进行比较；以及