[发明专利]用于治疗黑素瘤的方法和组合物

说明书

本文提供使用经PTD‑MYC融合蛋白(例如HIV TAT‑MYC融合蛋白)处理的抗肿瘤免疫细胞治疗黑素瘤的方法和组合物。

背景技术

过继细胞转移(ACT)为一种涉及将具有抗肿瘤活性的免疫细胞转移到患者中的免疫疗法的形式。ACT通常涉及从患者分离具有抗肿瘤活性的淋巴细胞，体外培养淋巴细胞以扩增细胞群，并随后将淋巴细胞输注到患有癌症的宿主中。用于过继转移的淋巴细胞可来源于所切除的肿瘤的基质(例如肿瘤浸润性淋巴细胞)、淋巴管或淋巴结或血液。在一些情况下，所分离的淋巴细胞经基因工程改造以表达抗肿瘤T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)。用于输注的淋巴细胞可从供体分离(同种异体ACT)或从患有癌症的宿主分离(自体ACT)。

发明内容

在某些实施例中，本文提供用于过继细胞转移以治疗黑素瘤的方法。在一些实施例中，提供治疗受试者中的黑素瘤的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的具有抗肿瘤活性的免疫细胞，其中所述免疫细胞在向受试者施用之前与蛋白质转导结构域(PTD)-MYC融合多肽接触。在一些实施例中，免疫细胞包含一或多种淋巴细胞。在一些实施例中，一或多种淋巴细胞包含T细胞和/或B细胞。在一些实施例中，一或多种淋巴细胞包含肿瘤浸润性淋巴细胞。在一些实施例中，黑素瘤为转移性黑素瘤。在一些实施例中，黑素瘤为浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、雀斑样痣性黑素瘤或肢端黑素瘤。在一些实施例中，免疫细胞由患有黑素瘤的供体受试者获得。在一些实施例中，供体受试者和接受免疫细胞的受试者为相同的(即自体ACT)。在一些实施例中，供体受试者和接受免疫细胞的受试者为不同的(即同种异体ACT)。

在一些实施例中，PTD-MYC融合多肽包含：(i)HIV TAT蛋白质转导结构域；和(ii)MYC多肽序列。在一些实施例中，PTD-MYC融合多肽易位到免疫细胞的细胞核中。在一些实施例中，PTD-MYC融合多肽展现MYC的生物活性，诸如MYC靶基因的活化。在一些实施例中，融合肽包含SEQ ID NO:1。

在某些实施例中，本文描述包含以下的组合物：(a)MYC融合肽，其包含(i)蛋白质转导结构域；(ii)MYC多肽序列；和(b)从患有黑素瘤肿瘤的供体受试者分离的一或多种原代免疫细胞，其中所述一或多种原代免疫细胞对黑素瘤特异性抗原有反应性。在一些实施例中，MYC融合肽易位到一或多种原代免疫细胞的细胞核中。在一些实施例中，MYC融合肽展现MYC的生物活性。在一些实施例中，MYC融合肽进一步包含一或多种连接蛋白质转导结构域和MYC多肽的分子。在一些实施例中，MYC融合肽包含具有以下一般结构的MYC融合肽：

蛋白质转导结构域-X-MYC序列，

其中-X-为连接蛋白质转导结构域和MYC序列的分子。在一些实施例中，蛋白质转导结构域序列为TAT蛋白质转导结构域序列。在一些实施例中，TAT蛋白质转导结构域序列选自由TAT[48-57]和TAT[57-48]组成的群组。在一些实施例中，MYC融合肽包含SEQ ID NO:1。在一些实施例中，MYC融合肽被乙酰化。在一些实施例中，一或多种免疫细胞具有针对黑素瘤细胞的抗肿瘤活性。在一些实施例中，一或多种免疫细胞包含一或多种淋巴细胞。在一些实施例中，一或多种淋巴细胞包含T细胞、B细胞、NK细胞或其任何组合。在一些实施例中，T细胞选自由以下组成的群组：原初T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、记忆T细胞、活化T细胞、无反应性T细胞、耐受性T细胞、嵌合T细胞和抗原特异性T细胞。在一些实施例中，B细胞选自由以下组成的群组：原初B细胞、血浆B细胞、活化B细胞、记忆B细胞、无反应性B细胞、耐受性B细胞、嵌合B细胞和抗原特异性B细胞。在一些实施例中，一或多种淋巴细胞为肿瘤浸润性淋巴细胞、经T细胞受体修饰的淋巴细胞或经嵌合抗原受体修饰的淋巴细胞。在一些实施例中，肿瘤浸润性淋巴细胞具有CD8+CD25+标签。在一些实施例中，肿瘤浸润性淋巴细胞具有CD4+CD25+标签。在一些实施例中，一或多种免疫细胞包含可检测部分。