[发明专利]包含杂环环状系统的制剂及其用途

说明书

本发明涉及液体组合物，其包含通过非共价相互作用与生物分子相互作用的杂环环状系统。杂环和生物分子之间的非共价相互作用包含如下的相互作用：静电相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用。

技术领域

本发明的领域涉及包含杂环环状系统的液体组合物。

相关申请的交叉参考

本PCT申请要求2016年8月30日提交的美国临时申请62/381134的优先权。上述临时申请的教导通过引用完整地并入本文作为参考。

背景

大分子如蛋白质和核酸与其他化学部分和/或表面的连接(linkage)已成为生物制药、疫苗和诊断开发和制造的重要方面。这些连接用于将蛋白质结合到结构表面，所述结构如诊断装置、药物递送装置和医疗装置中使用的那些结构；和/或用于将分子连接在一起，例如：蛋白质的PEG化、抗体-药物缀合物、蛋白质(包括抗体和抗原)用酶标志物或荧光标志物的标记或用生物素的标记(用于形成亲和素复合物)和用于疫苗开发的载体蛋白-多糖缀合物的产生。这些连接通常使用共价键，其应用与待连接的化学实体反应、且与这两个实体形成共价键的化学的、水溶性的共轭接头。这些键在生物系统中被认为是相对稳定的，但是由于它们不可逆地、化学地修饰/改变被缀合的蛋白质的事实而使得在生物制药产品的开发和制造中使用它们变得复杂。

备选地，静电结合已成功地用于将生物制药和药物制剂中的不同化学实体结合。静电结合不会化学修饰正在开发或配制成产品的蛋白质，使得该过程更简单且商业上更具可放大性。但是，在存在反向盐/离子(antichaotropic salts/ions)的情况下，静电结合可以是不稳定的(Queiroz,Tomaz和Cabral,Hydrophobic interaction chromatography ofproteins,J Biotechnol.2001年5月4日；87(2):143-59)；(Pahlman,Rosengren和Hjerten,Hydrophobic interaction chromatography on uncharged Sepharosederivatives.Effects of neutral salts on the adsorption of proteins,JChromatogr.,1977年1月21日；131:99-108)，所述反向盐/离子如PO4^3-,SO42^-和NH₄⁺，它们是在生物液体中很常见。通常希望化学实体之间的连接在患者施用时是稳定的，因此在这些应用中使用静电结合具有局限性。此外，静电结合取决于被连接的两个实体的电荷相反且具有足够的量级(magnitude)，这是在生理pH下通常难以达到的条件。

实施方案的概述

本发明的一个实施方案涉及组合物，其包含杂环、合成的茎和生物分子，其中杂环(a)共价连接至合成的茎；和(b)与生物分子非共价结合。

在本发明的一个实施方案中,非共价结合在暴露于反向盐时是稳定的。

在本发明的一个实施方案中，非共价结合包含疏水相互作用。

在本发明的一个实施方案中，疏水相互作用选自π相互作用、π-π相互作用和π堆积相互作用。

在本发明的一个实施方案中，使用本发明的组合物，生物分子与表面非共价结合。

在另一个实施方案中，表面不是粒子表面。

在另一个实施方案中，表面不是纳米粒子表面。

在本发明的一个实施方案中，合成的茎包含取代或未取代的烃。

在本发明的一个实施方案中，合成的茎包含小分子药物。

在本发明的一个实施方案中，合成的茎包含聚乙二醇(PEG)。