[发明专利]膜裂解嵌段共聚物

说明书

描述了膜裂解嵌段共聚物、胶束组装物、药物组合物和相关方法。

关于联邦赞助研究的声明

本发明是在政府支持下根据美国国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)授予的批准号R01NS064404进行。政府对本发明具有一定的权利。

背景技术

细胞内药物诸如基于核酸的药物、肽和蛋白质的潜在变革性影响主要由于涉及大分子治疗剂的细胞内递送的相当大的递送挑战而尚未在临床上实现。M.E.Davis等人.Nature 2010,464,1067-U1140；b)M.A.Kay,Nat Rev Genet 2011,12,316-328；c)K.A.Whitehead等人.Nat Rev Drug Discov 2009,8,129-138。对于核酸，使用两种主要类别的递送媒介物、病毒系统和非病毒系统包装货物(cargo)并促进细胞吸收，但具有其对应的限制。病毒载体具有免疫原性和健康问题并且制造昂贵。C.E.Thomas等人.NatureReviews Genetics 2003,4,346-358。非病毒载体诸如合成聚合物与病毒相比具有改进的成本和安全性曲线，但是与其病毒对应物相比在基因转移方面的有效性低多个数量级。U.Lachelt等人.Chem Rev 2015,115,11043-11078。

探索聚合物载体的细胞内运输的多个研究已将核内体释放确定为细胞内递送的限制性步骤；如果没有发生外出，则核内体内容物通常被路送以用于溶酶体降解。J.M.Bergen等人.The Journal of Gene Medicine 2008,10,187-197；b)C.M.Varga等人.Gene Ther 2005,12,1023-1032。因此，合成聚合物已被设计为通过诸如在酸性pH中缓冲(称为“质子海绵效应”)以及膜活性肽和烷基化羧酸结合的机制来增强核内体释放。J.-P.Behr,CHIMIA International Journal for Chemistry 1997,51,34-36；b)E.Wagner,Advanced Drug Delivery Reviews 1999,38,279-289；c)A.J.Convertine等人.J ControlRelease 2009,133,221-229；d)E.J.Adolph等人.Journal of Materials Chemistry B2014,2,8154-8164。这些方法通常在培养的细胞中工作良好，但是可能不容易转译以用于体内应用。通过质子海绵效应进行核内体缓冲需要可能在体内难以实现的显著积累的聚合物浓度。同时，在到达核内体之前需要屏蔽膜活性肽，以使导致位点外毒性的细胞膜破坏最小化。

发明内容

本公开提供一种合成聚合物，该合成聚合物模拟腺病毒(Ad)所采用的有效核内体逃逸机制。

本公开的主要特征是一种嵌段共聚物，该嵌段共聚物包含第一亲水性嵌段，其在生理条件中提供溶解性；和第二嵌段，其是pH响应性的和可逆地疏水性的，膜裂解实体附接至该第二嵌段。在细胞外pH下，第二嵌段是疏水性的，从而使疏水性嵌段自组装，进而减小材料在内在化之前的裂解可能性。在某些酸性pH(在内在化到酸化核内体之后碰到)下，第二嵌段变成亲水性的并且膜裂解实体变得暴露出来以促进核内体释放。嵌段共聚物可以通过直接共价附接或通过非共价相互作用(诸如静电结合、范德华力、氢键结合、疏水性封装等)来与其大分子货物缔合。

在一方面，本公开提供嵌段共聚物，该嵌段共聚物包含：亲水性嵌段，该亲水性嵌段包含在约中性pH下为水溶性的重复单元；以及pH响应性嵌段，该响应性嵌段包含在约中性pH下为疏水性的重复单元，其中该pH响应性嵌段共价偶合至膜裂解实体。

在一方面，本公开提供嵌段共聚物，该嵌段共聚物包含：亲水性聚离子嵌段，该亲水性聚离子嵌段包含在约中性pH下为离子性的重复单元；以及pH响应性嵌段，该响应性嵌段包含在约中性pH下为疏水性的重复单元，其中该pH响应性嵌段共价偶合至膜裂解实体。