[发明专利]用S-雌马酚诊断和治疗阿尔茨海默病的方法

说明书

本发明提供一种用于诊断或确定发生阿尔茨海默病的风险和用S‑雌马酚治疗阿尔茨海默病的方法。本发明的一个方面包括直接线粒体靶接合生物标志物诊断或评估发生阿尔茨海默病的风险的用途。本发明的另一方面包括药学有效量的S‑雌马酚治疗或预防诊断患有阿尔茨海默病或确定有发生阿尔茨海默病的风险的受试者的阿尔茨海默病的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年7月26日提交的美国临时申请序列号62/367,002的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用药学有效量的S-雌马酚(S-equol)或包含S-雌马酚的药物组合物诊断和/或治疗或预防阿尔茨海默病的方法。本发明涉及一种使用直接线粒体靶接合生物标志物血小板细胞色素C氧化酶诊断和/或治疗或预防阿尔茨海默病的方法。

背景技术

迫切需要用于消除或减缓阿尔茨海默病相关的认知衰退和神经变性的干预措施。目前，开发有效的干预措施的尝试聚焦于预防、减少或逆转公认的阿尔茨海默病病理学，例如通过限制脑β-淀粉样蛋白肽Aβ的产生或积累。这种方法为时已晚。脑功能的最早变化与脑线粒体功能的减弱有关。在阿尔茨海默病中，各种线粒体定位的酶随着老化而显示出降低的活性。并且，在大多数神经元中，完整的线粒体在数量上减少。还观察到扰动的脑葡萄糖和氧气利用、变化，其也可以潜在地反映线粒体功能受损。

早发性家族性阿尔茨海默病通常在50岁之前发生，其仅占病例的一小部分(<5％)。大部分病例通常被称为晚发性阿尔茨海默病。老年人构成了快速增长的人口：美国每天有10,000个成年人年满65岁。神经变性疾病的日趋流行可以说是该老龄人口的最大不利之处。对于几种常见的神经变性疾病，发病率随着年龄的增长而上升，且流行性相当高。阿尔茨海默病是最常见的神经变性疾病，其影响了540万美国人，并且估计在超过65岁的美国人中每八个人中就有一个人患有该病。社会也受到影响，因为阿尔茨海默病患者的家人和朋友提供大多数日常护理，并且阿尔茨海默病现在每年总共使我们的经济损失3850亿美元。

阿尔茨海默病是与早年和晚年过程(early-and late-life processes)相关的多基因疾病。人载脂蛋白(APOE)基因以四个多态性等位基因的形式存在：ε1、ε2、ε3和ε4。从基因上说，APOE基因的ε4等位基因是发生晚发性阿尔茨海默病的危险因素。据报道，ε4等位基因(APOE4)的携带者仅占全球人口的约14％。然而，阿尔茨海默病患者群体中约40％为APOE4携带者。与普通人群相比，阿尔茨海默病患者中APOE4携带者数量的显著增加是研究已靶向于晚期疾病的APOE4基因型的一个原因。

老化、阿尔茨海默病和线粒体功能之间的关联已被充分地记录。随着年龄的增长而出现的不足(deficit)会加重阿尔茨海默病。在阿尔茨海默病的大脑中，各种线粒体定位的酶显示出活性降低，并且在大多数神经元中，完整的线粒体在数量上减少。研究人员越来越认同阿尔茨海默病线粒体功能障碍与疾病相关，并且是疾病早期阶段的合理治疗靶点。

最近已报道，淋巴细胞线粒体膜电位值作为用雷沙吉兰(rasagiline)治疗的肌萎缩侧索硬化症患者中线粒体靶接合的生物标志物。Macchi等人,Amyotrophic lateralsclerosis&frontotemporal degeneration,16(2015)345-352。然而，从未报道过使用呼吸链酶作为阿尔茨海默病治疗中的靶接合生物标志物。

一致证明的阿尔茨海默病线粒体病变包括降低的细胞色素氧化酶(COX)活性。令人感兴趣的是，从阿尔茨海默病受试者获得的脑和血小板线粒体中的COX活性降低。虽然只能从尸检的脑中获得脑线粒体，但是血小板易于从活的受试者中获得且可以连续地获得。对于可能增强线粒体功能的药物，血小板COX活性为评估线粒体靶接合提供了独特的机会。