[发明专利]用于治疗黄斑变性的与恩他卡朋相关的化合物

说明书

本发明提供了恩他卡朋，恩他卡朋衍生物，或其立体异构体、氢化物或药学上可接受的盐在对其有需要的人中治疗或抑制黄斑变性或与年龄相关的黄斑变性的用途以及相关组合物。

背景技术

黄斑变性是由于视网膜黄斑的伤害可导致中央视力丧失的疾病。它影响全球数百万人，并且典型地在老年人中发生(所谓的与年龄相关的黄斑变性，AMD)。遗传因素可能在这种疾病中发挥作用，并且生活方式：吸烟、暴露在阳光下、和不健康的能量摄入是常见的危险因素。2010年，全球共有2350万患者，并且它是继白内障、早产和青光眼后导致失明的第四大常见原因。在美国，AMD是50岁以上人群中视力丧失的最常见原因。参见，例如，Mehta,S.,Age-Related Macular Degeneration.Prim Care 2015,42(3),377-91；Velez-Montoya,et al..,Current knowledge and trends in age-related maculardegeneration:genetics,epidemiology,and prevention.Retina 2014,34(3),423-41。AMD无法治愈，尽管用激光凝固并且更常见地用于抑制血管生长的药物来治疗它，例如deJong PT(2006).“Age-related macular degeneration”.N Engl J Med.355(14):1474–1485。

我们先前在US2014/0148383A1中披露了使用与生物活性测量(包括酶活性、细胞活性和高脂肪饮食诱导的肥胖(DIO)动物模型)组合的基于结构的虚拟筛选方法鉴定已知的FDA批准的药物-恩他卡朋((2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基丙-2-烯酰胺)，作为FTO抑制剂。我们先前还在PCT/CN 2015/082052中披露了具有相关活性的恩他卡朋衍生物。

恩他卡朋是用于治疗帕金森病的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，典型地与多巴胺衍生物左旋多巴(L-DOPA)或卡比多巴结合给予，参见Comtan完整处方信息-诺华公司(Novartis)。WO2015095257披露了用多巴胺治疗糖尿病或糖尿病性视网膜病变，并且在实施方案中，多巴胺与COMT抑制剂(诸如恩他卡朋、托卡朋或硝替卡朋)组合给予。

在此，我们公开了恩他卡朋和相关制剂用于治疗黄斑变性或与年龄相关的黄斑变性的用途。

发明概述

本发明提供了用于治疗或抑制黄斑变性、特别是与年龄相关的黄斑变性的与恩他卡朋相关的化合物、组合物和方法。

在一个方面，本发明提供了恩他卡朋，恩他卡朋衍生物，或其立体异构体、氢化物或药学上可接受的盐在对其有需要的人中治疗或抑制黄斑变性或与年龄相关的黄斑变性的用途或使用方法，优选地，其中该人没有帕金森病、肥胖、糖尿病或糖尿病性视网膜病变。

本发明可以用多种多样的恩他卡朋衍生物来实践，并且容易凭经验证实活性；US5,112,861、WO 2007144169、EP 1978014A1和WO/2016/206573中披露了示例性合适的衍生物。在具体实施方案中，衍生物FTO抑制剂。

在具体实施方案中，该恩他卡朋衍生物包含WO/2016/206573的式I的结构、其立体异构体、其氢化物或其药学上可接受的盐：

其中：

R1和R2独立地为H或Me；

R3是H、OH或NHR，其中R是H或任选取代的、任选带杂原子的、任选环状的C1-C18烃基；并且

R4是任选取代的、任选带杂原子的、任选环状的C1-C18烃基。

在具体实施方案中，该恩他卡朋衍生物包含US5112861的式I的结构、其立体异构体、其氢化物或其药学上可接受的盐：