[发明专利]阿维巴坦游离酸

说明书

本发明涉及阿维巴坦游离酸、制备阿维巴坦游离酸的方法以及通过使阿维巴坦游离酸进一步反应而制备阿维巴坦钠的方法。本发明还涉及含有阿维巴坦游离酸、一种或多种碱性钠盐和一种或多种β‑内酰胺抗生素的药物组合物。本发明的药物组合物可用作药物，特别是用于治疗和/或预防细菌感染。

发明领域

本发明涉及阿维巴坦游离酸，制备阿维巴坦游离酸的方法，以及通过使阿维巴坦游离酸进一步反应而制备阿维巴坦钠的方法。本发明还涉及含有阿维巴坦游离酸、一种或多种碱性钠盐和一种或多种β-内酰胺抗生素的药物组合物。本发明的药物组合物可用作药物，特别是用于治疗和/或预防细菌感染。

发明背景

阿维巴坦的IUPAC名称是[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯。阿维巴坦由根据式(I)的下述化学结构表示：

阿维巴坦是非-β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂，报道其在临床相关剂量本身不具有抗菌活性。然而，阿维巴坦保护β-内酰胺抗生素免受β内酰胺酶的降解，并由此保持β-内酰胺抗生素的抗菌活性。因此，其可与β-内酰胺抗生素联用，用于治疗细菌感染。

WO 02/10172 A1描述阿维巴坦钠的合成途径，其通过将阿维巴坦四丁基铵盐提供至离子交换树脂(DOWEX 50WX8钠形式)而得到。Albeit还提到游离酸形式的阿维巴坦，所述文献既未提供其制备方法，更未提供阿维巴坦游离酸的任何分析数据。

WO 2012/172368 A1描述制备阿维巴坦钠的替代方法，不需要离子交换树脂。根据所述文献，阿维巴坦钠可通过阿维巴坦四丁基铵盐与2-乙基己酸钠反应而得到。也未公开阿维巴坦游离酸及其制备。

然而，本发明的发明人发现所获得的阿维巴坦钠的化学纯度仅由所应用的四丁基铵盐的化学纯度确定，因为根据WO 2012/172368的方法不具有纯化效果。

因此，本发明的一个目标是提供改进的制备阿维巴坦钠的方法，特别是不管所用阿维巴坦四丁基铵盐的质量而保证制备高纯度阿维巴坦钠的方法。

此外，WO 2011/042560 A1提到阿维巴坦钠的晶形。例如，WO 2011/042560 A1公开无水形式B和形式D，以及水合的形式A和形式E。此外，根据该申请(第3页，6-7行)，已观察到称作“形式C”的第五种形式，但其仅作为含有形式A的混合物。尤其是，WO 2011/042560 A1明确说明“形式C未分离为纯的形式，而是以与一种或多种其他形式特别是形式A的混合物得到”(第12页，5-7行)。然而，该申请未提供任何如何制备任何所述混合物的教导。

最后，WO 2014/135930 A1也公开通过粉末X-射线衍射表征的阿维巴坦钠的晶形。根据第6页提供的峰列表和该申请图1中显示的相应粉末X-射线衍射图谱，所述固体可指定为含有WO 2011/042560 A1的形式B和形式D的混合物。

WO 2017/025526涉及阿维巴坦钠的晶形C，尤其是多晶型纯或者基本多晶型纯形式的，以及涉及工业适用的、可信的和稳定的其制备方法，并涉及其药物组合物。所述文献代表阿维巴坦钠多晶型纯形式C的可靠制备和分离的首次公开。