[发明专利]用于抑制5-HT2B激动剂的形成的制剂及其使用方法

说明书

公开了药物组合物及其用途。第一药物与第二药物组合施用。第一药物如芬氟拉明的特征在于具有已知不良副作用的、包括如去乙芬氟拉明的5‑HT_2B激动剂的代谢物形成。第二药物为如大麻二酚的CYP抑制剂的形式，其向下调节代谢物的形成，从而使第一药物更安全。

技术领域

本发明一般涉及药物化学领域，更具体涉及抑制作用于5-HT_2B受体的代谢物的形成，并从而减少不良副作用的药物组合物；且尤其涉及芬氟拉明(fenfluramine)与抑制去乙芬氟拉明(norfenfluramine)的形成的药物的组合物。

背景技术

用于鉴定对难治性癫痫有效的抗癫痫药物的药物发现是一项艰巨的挑战。潜在的病因多种多样且对其知之甚少。许多抗癫痫药物(“AEDs”)无效，甚至是禁忌的，因它们会加剧症状。通常它们的作用机制可以很复杂且通常没有完整表征。因此，很难预测新药的功效，即使那些与已知有效的药物结构相关的新药也是如此。另一个困难在于参加临床试验的患者通常接受多种药物治疗，这些药物虽然不能消除癫痫发作，但使他们保持相对稳定。修改他们的治疗的能力极为有限，因为他们的病情会恶化且变得严重，通常危及生命的症状会再次出现。

尽管如此，还是取得了突破。一个重要的突破是芬氟拉明，芬氟拉明证明在治疗包括德拉韦(Dravet)综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox-Gastaut)综合征、多泽(Doose)综合征以及韦斯特(West)综合征的难治性癫痫中被是非常有效的。德拉韦综合征或婴儿期严重肌阵挛性癫痫，是一种罕见的恶性癫痫综合征。该类型的癫痫在以前健康的儿童中具有早发性，且对于大多数常规抗癫痫药物是难治性的。类似地，伦诺克斯-加斯托综合征、多泽综合征以及韦斯特综合征对于常规治疗都是同样难治性的严重疾病。在芬氟拉明之前，对于任何那些病症几乎没有可靠有效的治疗方案，也没有能够长期完全消除癫痫发作的治疗方案。

芬氟拉明，也被称为3-三氟甲基-N-乙基苯丙胺，是两种对映体，右芬氟拉明和左芬氟拉明的外消旋混合物。虽然其减少癫痫发作的机制尚未被充分理解，但芬氟拉明增加了5-羟色胺(serotonin)的水平，5-羟色胺是调节情绪、食欲和其他功能的神经递质。其通过破坏神经递质的囊泡储存以及逆转5-羟色胺转运体功能来引起5-羟色胺的释放。还已知其直接作用于5HT受体、特别是5HT1D、5HT2A、5HT2C和5HT7。它对5HT2B受体没有显著的激动作用。

通过肾脏排泄从血浆中清除芬氟拉明，并通过肝脏中的细胞色素P450酶通过肝脏代谢到去乙芬氟拉明中，主要是CYP1A2、CYP2B6和CYP2D6，但CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4也有助于芬氟拉明清除。参见图7A。这种代谢包括通过CYP450酶的N-乙基的分裂来产生去乙基化的去乙芬氟拉明代谢物，例如，如下所示的去乙芬氟拉明。

芬氟拉明最初以商品名Pondimin、Ponderax和Adifax作为食欲抑制剂销售，但在包括称为心肌纤维化的病症的心脏瓣膜病和肺动脉高血压的报告后，于1997年从美国市场撤出。随后它从世界各地的其他市场中撤出。芬氟拉明所见的独特瓣膜异常是小叶和腱索(chordae tendineae)的增厚。

用于解释这种现象的一种机制涉及心脏瓣膜5-羟色胺受体，其被认为有助于调节生长。5-HT2B受体在人类心脏瓣膜中很多。由于去乙芬氟拉明作为一种特别有效的5-HT2B激动剂，芬氟拉明及其活性代谢物去乙芬氟拉明刺激5-羟色胺受体，因此这可能导致在使用芬氟拉明的患者中发现瓣膜异常。支持这一观点的事实是，这种瓣膜异常也发生在使用其他作用在5-HT2B受体上的药物的患者中。

更一般地，很多高效药物，如芬氟拉明，由于具有毒性效应的活性代谢物而与重大风险相关。这些风险的性质和严重程度强烈地影响着药物作为治疗剂的可行性及其市场性，并且有很多由于安全考虑而被撤回的高效药的例子。