[发明专利]BACE-1抑制剂和抗-N3pGlu Aβ抗体的组合疗法

说明书

本发明提供了一种治疗认知或神经退行性疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用与有效量的选自hE8L、B12L、R17L、抗体I和抗体II的抗‑N3pGlu Aβ抗体组合的有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐：。

本发明涉及BACE抑制剂和抗-N3pGlu Aβ抗体的组合，并涉及使用它们治疗某些神经学病症诸如阿尔茨海默氏病的方法。

本发明属于治疗阿尔茨海默氏病及与淀粉样蛋白β(Aβ)肽（淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的一种神经毒性的且高度聚集的肽片段）有关的其它疾病和病症的领域。阿尔茨海默氏病是在世界范围内影响数百万患者的破坏性神经退行性病症。考虑到目前批准的上市药剂仅给患者提供暂时的针对症状的益处，在阿尔茨海默氏病的治疗中存在显著的未满足的需要。

阿尔茨海默氏病的特征在于Aβ在脑中的产生、聚集和沉积。已经显示β-分泌酶(β-位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶；BACE)的完全或部分抑制对小鼠模型中的斑块相关的和斑块依赖性的病理学具有显著影响。这提示，即使Aβ肽水平的小幅下降也可能导致斑块负荷和突触不足的长期显著下降，因而提供显著的治疗益处，尤其是在阿尔茨海默氏病的治疗中。

此外，已经证实特异性地靶向N3pGlu Aβ的抗体会降低体内斑块水平(美国专利号8,679,498)。N3pGlu Abeta（也被称作N3pGlu Aβ、N3pE或Aβ_p3-42）是仅在斑块中发现的Aβ肽的截短形式。尽管N3pGlu Aβ肽是在脑中沉积的Aβ的微小组分，但是研究已经证实，N3pGluAβ肽具有侵袭性的聚集性能并且在沉积级联中在早期积累。

BACE抑制剂和结合N3pGlu Aβ肽的抗体的组合是提供Aβ肽介导的病症诸如阿尔茨海默氏病的治疗所期望的，所述组合可以比单独的任一种药物更有效。例如，与单独使用的每种药物相比，使用这种组合的治疗可以允许使用更低剂量的任一种或两种药物，潜在地导致更低的副作用，同时维持效力。据信，用抗-N3pGlu Aβ抗体和BACE抑制剂靶向Aβ的沉积形式的除去将会促进预先存在的斑块沉着物的吞噬除去，同时通过抑制Aβ的产生而减少或防止Aβ的进一步沉积。

美国专利号8,278,334公开了一种治疗认知或神经退行性疾病的方法，所述方法包括施用取代的环胺BACE-1抑制剂和抗-淀粉样蛋白抗体。WO 2016/043997公开了一种治疗以Aβ的形成和沉积为特征的疾病的方法，所述方法包括与抗-N3pGlu Aβ单克隆抗体组合的某种BACE抑制剂。

因此，本发明提供了一种治疗认知或神经退行性疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用与有效量的选自hE8L、B12L、R17L、抗体I和抗体II的抗-N3pGlu Aβ抗体组合的有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐：