[发明专利]可用作人PDE1抑制剂的三唑并吡嗪酮衍生物

说明书

本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用作人PDE1抑制剂。

本发明涉及某种人PDE1抑制剂，含有该化合物的药物组合物，用所述化合物治疗生理病症的方法，以及用于所述化合物合成的中间体和方法。

磷酸二酯酶(PDEs)是通过控制cAMP和cGMP水解速率而调控这些环核苷酸细胞水平的酶。PDE1(钙和钙调蛋白依赖的PDE)是至少11种已知PDE家族之一。PDE1表达于许多组织包括脑、心脏、肺、肾脏和平滑肌中。此外，PDE1由三种已知的同工型家族PDE1A、PDE1B和PDE1C构成。

患糖尿病的患者通常发展成称作糖尿病肾病(或糖尿病性肾病)的慢性肾病的形式。已经估计糖尿病肾病可影响40％的糖尿病患者。糖尿病肾病的治疗选择是有限的，并且包括应用降血压药物、控制血糖、饮食和体重的水平，以及进行规则的体育活动。因此，对于患慢性肾病特别是糖尿病肾病的患者，需要其他的治疗选择。

美国专利号8,299,080公开具有PDE9活性而用于治疗各种病症例如排尿困难和高血压的一些喹喔啉衍生物。此外，欧洲专利号0 040 401公开具有抗高血压活性的某些取代的三唑并喹喔啉-4-酮类化合物。

本发明提供某种新化合物，其是人PDE1抑制剂。此外，本发明提供某种新化合物，相对于其他人PDEs例如PDE2A、PDE3A、PDE4D、PDE5A、PDE6AB、PDE7B、PDE8A、PDE9A、PDE10A和PDE11A，其是选择性人PDE1A、PDE1B和PDE1C抑制剂。此外，本发明提供某种新化合物，其可具有抗高血压作用，并还可改善肾脏血流。此外，本发明化合物可降低肾纤维化。

因此，本发明提供式I化合物：

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供治疗患者慢性肾病的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I化合物。

本发明还提供治疗患者糖尿病肾病的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I化合物。

本发明还提供治疗患者高血压的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I化合物。

此外，本发明提供用于治疗的式I化合物。本发明还提供用于治疗慢性肾病的式I化合物。此外，本发明提供用于治疗糖尿病肾病的式I化合物。此外，本发明提供用于治疗高血压的式I化合物。此外，本发明提供式I化合物用于制备治疗慢性肾病药物的的用途。此外，本发明提供式I化合物用于制备治疗糖尿病肾病的药物的用途。本发明还提供式I化合物用于制备治疗高血压的药物的用途。

本发明还提供药物组合物，其包含式I化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还提供制备药物组合物的方法，其包括将式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本发明还包括用于合成式I化合物的新的中间体和方法。

如文中所用，术语“治疗”包括阻止、抑制、延缓、停止或逆转现有症状或病症的恶化或严重性。

如文中所用，术语“患者”指哺乳动物例如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。可以理解优选的患者是人。

如文中所用，术语“有效量”指本发明化合物或其药学上可接受盐的量或剂量，一旦单一剂量或多剂量施用至患者，其为接受诊断或治疗的患者提供需要的功效。

利用已知技术或者通过观察类似情况下得到的结果，本领域技术人员可容易地确定有效量。在确定患者的有效量的过程中，本领域技术人员考虑许多因素，包括但不限于患者的尺寸、年龄和一般健康；相关的具体疾病或病症；疾病或病症的程度或牵涉度或严重性；个体患者的响应；施用的具体化合物；施用方式；施用的制剂的生物利用度特性；选择的给药方案；伴随药物的应用；和其他相关的情况。