[发明专利]制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法

权利要求书

1.一种制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，包括以下步骤：

a) 通过使2-氰基乙酸乙酯与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷偶联制备2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯；

b) 通过将甲脒添加至2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯制备4-羟基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶；

c) 将4-羟基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶转化为4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；以及

d)将4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶转化为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，

其中，步骤a)中将过量的2-氰基乙酸乙酯以与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的摩尔比为4.2:1.0至5.0:1.0添加至2-溴-1,1-二甲氧基乙烷中，并且所述方法进一步包括在步骤a)中添加碳酸盐，碳酸盐的添加进行缓慢而且将量分为至少三部分添加，添加时间为1至2小时，

并且其中，步骤d)中使用氢氧化钾调节pH水平至8.0至9.0的值。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)中使用的过量的2-氰基乙酸乙酯被回收。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)的收率超过理论上可达到的转化率的80%。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，如通过HPLC所测量的，步骤a)中2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯的纯度为高于70面积%。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶通过沉淀直接从反应混合物中分离。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，通过HPLC测量的，在步骤d)之后4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的纯度为高于99.5面积%。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，通过HPLC测量的，在步骤d)之后4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的纯度为高于99.7面积%。

8.根据权利要求6所述的方法，其中，通过HPLC测量的，在步骤d)之后4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的纯度为高于99.9面积%。

9.一种制备4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，包括以下步骤：

a) 根据权利要求1-8中任一项所述的制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，

b) 将甲苯磺酰基添加至4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶以制备4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。