[发明专利]抗HLA-DR抗体药物缀合物IMMU-140(hL243-CL2A-SN-38)在HLA-DR阳性癌症中的功效

说明书

本发明涉及包含与抗HLA‑DR抗体或抗原结合抗体片段连接的SN‑38的治疗性免疫缀合物。所述免疫缀合物可以以介于3mg/kg和18mg/kg之间，优选4、6、8、9、10、12、16或18mg/kg，更优选8、10或12mg/kg的剂量施用。当以指定的剂量和方案施用时，所述免疫缀合物可以减小实体瘤的大小，降低或消除转移，并且有效治疗对标准治疗如放射治疗、化学治疗或免疫治疗具有抗性的癌症。所述方法和组合物特别适用于治疗AML、ALL或多发性骨髓瘤。

相关申请的交叉引用

本申请是2016年9月30日提交的美国专利申请序列号15/281,453的部分继续申请，美国专利申请序列号15/281,453是2015年3月25日提交的美国专利申请序列号14/667,982(现在为美国专利号9,493,573)的分案，美国专利申请序列号14/667,982是2013年7月23日提交的美国专利申请序列号13/948,732(现为美国专利号9,028,833)的分案，美国专利申请序列号13/948,732根据35U.S.C.119(e)要求2013年1月7日提交的临时美国专利申请序列号61/749,548和2012年12月13日提交的临时美国专利申请序列号序列号61/736,684的权益。本申请是2017年4月11日提交的美国专利申请序列号15/484,308的部分继续申请，美国专利申请序列号15/484,308根据35U.S.C.119(e)要求2016年8月11日提交的临时美国专利申请序列号62/373,591和2016年4月14日提交的临时美国专利申请序列号62/322,441的权益。本申请根据35U.S.C.119(e)要求2016年8月11日提交的临时美国专利申请序列号62/373,591和2016年11月30日提交的临时美国专利申请序列号62/428,231的权益。每个优先权申请的全文以引用的方式并入本文。

序列表

本申请包含序列表，其已经通过EFS-Web以ASCII格式提交，并且通过引用整体并入本文。2017年7月25日创建的所述ASCII拷贝命名为IMM369WO1_SL.txt，大小为9,661字节。

发明领域

本发明涉及抗体或抗原结合抗体片段和喜树碱(例如SN-38)的免疫缀合物的治疗用途，所述缀合物具有改善的靶向人受试者中多种癌细胞的能力。优选地，抗体或片段是抗HLA-DR抗体或片段，例如hL243。在另一些优选的实施方案中，抗体和治疗部分通过细胞内可切割键联而连接，这增加了治疗功效。在一些更优选的实施方案中，免疫缀合物以优化治疗效果的特定剂量和/或特定施用方案施用。本文公开的用于人治疗用途的SN-38缀合的抗HLA-DR抗体的优化剂量和施用方案显示出不能从动物模型研究预测的意想不到的优异功效，允许有效治疗对标准抗癌治疗(包括母体化合物伊立替康(CPT-11))具有抗性的癌症。免疫缀合物可以单独施用或与在免疫缀合物之前、同时或之后施用的一种或多种其它治疗剂组合施用。可以与抗HLA-DR组合使用的示例性治疗剂包括但不限于蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米、布鲁顿激酶抑制剂(Bruton kinase inhibitor)例如依鲁替尼(ibrutinib)、或磷酸肌醇-3-激酶抑制剂例如艾代拉里斯(idelalisib)。在一些优选的实施方案中，待治疗的癌症是HLA-DR阳性癌症，例如B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、皮肤癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌、黑素瘤、肾癌或肝癌。更优选地，癌症是AML(急性髓细胞白血病)、ALL(急性淋巴细胞白血病)或MM(多发性骨髓瘤)。最优选地，在用免疫缀合物治疗之前，待治疗的患者已经从至少一种标准抗癌治疗中复发或显示出对至少一种标准抗癌治疗的抗性。然而，普通技术人员将认识到，在一些实施方案中，免疫缀合物可用于一线治疗。

发明背景