[发明专利]作为肝细胞癌治疗剂的龙葵皂苷B及其衍生物

说明书

本发明包括龙葵皂苷B组合物和治疗肝细胞癌的方法。肝癌的化学治疗选择有限，并且HCC患者的预后仍然令人沮丧。索拉非尼是目前可用于治疗肝细胞癌的唯一药物。

发明的技术领域

总的来说，本发明涉及新型皂苷及其衍生物，其用作药物，特别是用于癌症治疗的药物的制备方法。

背景技术

就皂苷和皂苷衍生物描述本发明的的背景，不限制本发明的范围。三萜和甾体糖苷通常被称为皂苷，其主要分离自植物界，由于其巨大的结构多样性而表现出许多种药理学性质¹。皂苷形成天然存在的糖缀合物化合物的大家族，具有相当大的结构多样性。可变数量的糖通过糖苷键连接到这些化合物中的甾体、三萜或甾体生物碱糖苷配基。皂苷展现出广泛的生物活性和实际应用。

标题为“皂苷化合物，其制备方法，其用途和药物组合物(Saponin Compounds,Methods of Preparation Thereof,Use Thereof and Pharmaceutical Compositions)”的第8,552,161号美国专利公开了皂苷化合物，其具有对甲氧基苯甲酰基取代，并且具有C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C1-18烷酰基、C3-18链烯基、C6-10芳基-C(O)-、C6-10芳基-C1-4烷基-C(O)-的取代，其中每个基团可以任选地被取代。这些化合物具有选择性细胞抑制活性，可用于例如治疗增殖性疾病。

标题为“来自茄属植物的水溶性提取物及其制备方法，和含有该水溶性提取物的药物组合物(Water Soluble Extract From Plant of Solanum Genus and thePreparation Process Thereof,and Pharmaceutical Composition Containing theWater Soluble Extract)”的第7,078,063号美国专利公开了来自茄属植物的水溶性提取物，其基本上由至少60％-90％的澳洲茄边碱(solamargine)和澳洲茄碱(solasonine)组成。由茄属植物制备水溶性提取物的方法涉及用酸水解，用碱沉淀和用氯仿、醇和水作为提取溶剂分离处理的步骤。由该方法制备的水溶性提取物可以直接溶于纯水或中性pH的水中，以形成淡黄色澄清且透明的水溶液，其水溶解度为2-20mg/ml或更高。

发明概述

目前治疗肝细胞癌的组合物很少。用于肝癌的化学治疗选择有限，并且HCC患者的预后仍然令人沮丧。索拉非尼是通过高通量筛选由从头组合方法获得的，并且是于2007年被US-FDA批准的目前唯一可用于治疗肝细胞癌的药物。从龙葵(Solanum nigrum)的叶分离的龙葵皂苷B(Uttroside B)对肝癌细胞(HepG2)显示出选择性和显著的细胞毒性，IC50值为0.5μM，比唯一被FDA批准的用于肝癌的药物索拉非尼的IC50(IC50 5.8μM)低11.6倍以上。对肝癌细胞(HepG2)的这种突出的选择性和显著的细胞毒性是令人惊讶且出乎意料的。在所评价的各种细胞存活信号传导途径中，龙葵皂苷B在HepG2细胞中诱导凋亡并下调MAPK和mTOR途径。在体外在正常的永生化肝细胞(张氏肝细胞)中和在体内使用瑞士白化小鼠的急性和慢性毒性模型评价了化合物的生物安全性。使用NOD-SCID小鼠的HepG2异种移植物模型的体内研究也确定了该分子对抗肝癌的抗癌功效。这些结果表明，龙葵皂苷B作为药理学上安全的药物保证了针对肝癌的进一步临床验证，而肝癌是当前化疗设备只有很少对抗其的手段的肿瘤。