[发明专利]肌苷在治疗T-reg缺乏中的应用

说明书

本发明提供肌苷在治疗与Treg缺乏或Treg功能障碍相关的疾病，特别是免疫失调、多内分泌腺病、肠病、X‑连锁综合征(IPEX)中的用途。在本发明的一个实施方案中，肌苷可以一种能够刺激肌苷产生的细菌菌株的形式提供。还提供在受试者中使用所述菌株刺激肌苷产生的方法，以及选择能够在受试者中刺激肌苷产生的细菌菌株的方法。

发明领域

本发明涉及肌苷在治疗人类中的某些应用。本发明还涉及用于选择能够刺激肌苷产生的特定细菌菌株(包括乳酸细菌菌株)的方法，以及这样的菌株对宿主生物体产生有益作用的用途。

发明背景

肌苷是一种在次黄嘌呤与核糖环相连时形成的核苷，和通常存在于tRNA中。已知肌苷具有很强的免疫调节和神经保护作用，并且可作为膳食补充剂市售获得。肌苷在摄入后产生尿酸，和提示为一种天然抗氧化剂。肌苷已在几个临床试验中，例如在帕金森氏病和多发性硬化症中得到研究。

益生菌被定义为在消费时提供健康益处的微生物。例如，联合国食品和农业组织将益生菌定义为“当以适当量给予时赋予宿主健康益处的活微生物”。产乳酸细菌(例如，乳酸菌(Lactobacillus)和双歧杆菌(Bifidobacteria))的某些菌株，常被用作各种类型的食品(如酸奶)中的益生菌。有害微生物的生长和定植可以被产乳酸菌通过其自身在哺乳动物上或在哺乳动物内的定植，通过生物膜的形成，通过有效养分的竞争，以及还有特定物质如过氧化氢、细菌素或降低pH的有机酸(包括乳酸和乙酸)的产生来阻止。例如乳酸细菌的一些菌株还已显示在炎性疾病的治疗方案中具有作用，以及对宿主的免疫成熟和稳态也具有影响。

调节性T细胞(Treg)是一个调节免疫系统，保持对自身抗原的耐受性并消除自身免疫性疾病的T细胞亚群。Treg一般抑制或下调效应T细胞的诱导和增殖。调节性T细胞以多种形式出现，其中最充分被理解的是表达CD4、CD25和Foxp3的那些(CD4+CD25+调节性T细胞)。在人类和小鼠中编码Foxp3的基因的基因突变已基于由这些突变引起的遗传疾病而被鉴定。具有Foxp3的突变的人患有严重且迅速致命的自身免疫性病症，称为免疫失调、多内分泌腺病、肠病X-连锁(IPEX)综合征。

发明简述

本发明基于这样的令人惊讶的发现，即当研究scurfy小鼠模型(其是一种由于Foxp3的突变导致的免疫失调多内分泌腺病肠病X-连锁综合征(IPEX综合征)的模型)时，单独的肌苷可以补偿Treg缺乏或Treg功能障碍。

因此，本发明的目的是使用含有肌苷的产品来补偿Treg功能障碍或Treg缺乏，例如在IPEX的治疗中。对于具有某种Treg功能障碍的各种疾病的疗法，或甚至在缺乏或减少Treg-细胞数量的情况下，这是有利的发现。

本发明还基于这样的令人惊讶的发现，即乳酸细菌的某些菌株，特别是罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)的菌株，能够在体内刺激肌苷产生。事实上，据发明人所知，从前尚未报道益生菌在体内产生肌苷或刺激肌苷产生。因此，本发明还提供一种选择在体内有效刺激或诱导肌苷产生的特定细菌菌株(包括乳酸细菌的菌株)的新方法。

因此，在一个方面，本发明提供用于治疗与Treg缺乏或Treg功能障碍相关的疾病的肌苷。

在另一个方面，本发明提供一种在受试者中治疗与Treg缺乏或Treg功能障碍相关的疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的肌苷的步骤。

在另一个方面，本发明提供肌苷在制备用于治疗与Treg缺乏或Treg功能障碍相关的疾病的药物或组合物中的用途。

在一些实施方案中，和如本文其它地方更详细描述的那样，肌苷可通过给予细菌菌株提供。因此，在一些实施方案中，肌苷通过给予能够刺激或诱导肌苷产生的细菌菌株，例如乳酸细菌菌株来提供。

附图简述