[发明专利]含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片

说明书

本发明的目的在于提供一种片剂，其防止作为有效成分的甲氨蝶呤因光所致的含量降低和类似物的生成，且通过根据含量规格为不同的颜色而能够防止误认。本发明提供一种甲氨蝶呤片，其通过在薄膜包衣层和未包衣片中含有铁的氧化物，而抑制了作为有效成分的甲氨蝶呤因光所致的含量降低和类似物的生成。该甲氨蝶呤片即使为浅色也能确保光稳定性，因此能根据含量规格为不同的颜色，因此在医疗现场的药剂管理、患者家中的药剂保管等中有用性很高。

技术领域

本发明涉及含有甲氨蝶呤的提高了光稳定性的薄膜包衣片。

背景技术

作为抗风湿剂的甲氨蝶呤由于具有充分的关节炎和关节破坏抑制作用且引起严重副作用的情况少的性质，而成为风湿病治疗的首选药物。然而，在曝光量大的情况下甲氨蝶呤有时会分解，从而有害的类似物增加、使作为活性物质的效力降低。由于这样的甲氨蝶呤的光不稳定性，对于含有甲氨蝶呤的经口固体制剂，一直以来需要实施用于确保对光的稳定性的制剂化技术或进行避光保存。

以往，关于对光不稳定的药物的制剂化，已知为了提高药物的稳定性有各种方法。例如，专利文献1中公开了：通过含有焦油系色素、印度红等的硬胶囊而使活性型维生素D3类稳定化而得到的胶囊制剂。另外，在本国销售的含有甲氨蝶呤的胶囊剂也是无需避光保存的药物。因此所使用的制剂化技术是在包覆对光不稳定的药物的胶囊包衣中含有着色剂的技术。然而，该技术难以用于片剂。因此，在日本国内销售的以甲氨蝶呤作为有效成分的片剂全部需要进行避光保存。基于这样的情况，从服用容易度及在医疗现场、患者家中保管容易度的观点出发，要求开发出无需进行避光保存的片剂。

作为片剂的光稳定性技术，专利文献2中公开了：通过对含有二氢吡啶衍生物的片剂包覆配合了铁的氧化物的薄膜而制成对光稳定化的片剂；另外，专利文献3中公开了：通过对含有阿雷地平的片剂包覆配合了氧化钛、三氧化二铁和氧化铁黄的薄膜而制成对光稳定化的片剂。然而，关于甲氨蝶呤，公开仅通过这样的薄膜包衣技术则无需进行避光保存就足以确保充分的光稳定性的片剂的现有技术文献并不存在。另外，为了能够确保光稳定性而增大薄膜包衣的量时，在实际生产中的操作性变差。另外，若过度增加作为包衣剂效果高的铁的氧化物的配合量，则片剂的颜色变为接近黑色，因此出现在外观上不好这样的问题。因此，在开发方面期望的是在实际生产中的操作性也良好、且即使为浅色系也确保了光稳定性的片剂。

然而，在日本用于风湿性关节炎治疗的甲氨蝶呤制剂的服用方法是每周6mg而分成1次或2～3次服用，服用量容许每周最多16mg的增量。另一方面，在欧美、亚洲各国根据需要可以每周最多使用25mg。在日本仅销售了2mg制剂1种规格，剂型为胶囊和胶囊形片剂。胶囊无需避光保存，但由于它们体积大而有难以服用的缺点，特别是在增加了1天的服用量的情况下，增加胶囊数而成为患者的负担。另一方面，胶囊形片剂与胶囊相比具有容易服用的优点，但有必须避光保存的缺点。因此，期望的是开发出容易服用的片剂且无需避光保存的制剂。进而，从减轻服用负担的观点出发，可认为开发出高含量的片剂的需求也很高。

开发出与现有的含量(以下也适宜称为“含量”，但意思相同)相比低含量或高含量的片剂时，为了防止医疗现场的取错，进而防止患者将服用量弄错，根据含量规格制成不同颜色的片剂成为策略之一。此时，在日本国内销售的甲氨蝶呤制剂均为黄色系的2mg胶囊或胶囊形片剂。因此，对于新上市的2mg的规格的片剂，由于为黄色或接近其的颜色，从防止错误配方的观点出发是优选的。然而，如前所述，甲氨蝶呤制剂仅通过通常的薄膜包衣难以确保光稳定性。尽管如此，若在薄膜层中配合大量避光性高的铁的氧化物则成为黑色系的外观，不仅外观变差而且对于各含量规格的每种片剂难以制成明显不同的色调。因此，还需要即使为浅色系的片剂也能够确保光稳定性的技术。

作为其它光稳定化方法，专利文献4中公开了在对光不稳定的脂溶性药物中配合选自黄色和红色的着色剂中的1种以上物质而成的提高了光稳定性的组合物，但没有记载有关含有甲氨蝶呤的光稳定的片剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平4-46122号公报