[发明专利]利用标准硅技术制造的芯片上器官装置的多用途3D可拉伸微环境

说明书

本发明属于以下领域：利用硅技术制造的微流体/微流结构装置，其中存在至少一个3D微环境；使用基于硅的技术制造所述装置的方法；以及所述装置在各种应用(通常是生物细胞实验，例如细胞或芯片上器官实验)中的用途，和所述装置作为微反应器的用途。

技术领域

本发明属于以下领域：利用硅技术制造的微流体/微流结构 (microfluidic)装置，其中存在至少一个3D微环境；利用基于硅的技术制造所述装置的方法；以及所述装置在多种应用(通常是生物细胞实验如细胞或芯片上器官(organ on a chip)实验，和芯片上实验室实验)中的用途，以及所述装置作为微反应器的用途。

背景技术

微流体/微流结构装置涉及一组技术，目的是操纵由人类制造的微系统中的至少一个小的流体(液体或气体)体积。在该装置中，可以存在细胞培养物或单个细胞等。关于所述细胞培养的实验是指使细胞在良好控制的环境中维持并生长。环境可能类似于天然存在的情形。因此，同样可以在施加可能存在于其天然存在的周围微环境中的众多信号中的至少一者的情况下研究细胞。

微流体/微流结构细胞培养可以尝试例如通过培养、维持、和生长，以及定性和定量地进行实验并分析微流体/微流结构体积中的细胞来操纵细胞。这可能涉及例如在细胞培养参数与由微流体/微流结构装置创造的微环境条件之间的相互作用方面试图理解细胞培养如干细胞培养、非分裂或缓慢分裂的细胞。据认为微流体/微流结构(例如室和通道)的尺寸非常适合于生物细胞和其他应用的物理尺度。

通常认为微流体/微流结构提供了对例如细胞培养条件的良好程度控制。通常，微流体/微流结构中的流体运动被认为是层流的；流体体积通常为大约10^-6l至10^-12l；流体流动可以在体积和时间方面精确地控制，例如通过提供芯片内阀(in-chip valve)；对微环境进行精确的化学和物理控制也是可能；考虑在单个装置上制造众多个可单独控制的细胞培养室，而传统的现有技术依靠被认为是控制不充分的手工程序。

一些现有技术文献记载了微流体/微流结构装置。

WO2016/049363 A1、WO2016/049365 A1、WO2016/010861 A1、 WO2016/004394 A1和US15/2955534 A1记载了相对简单的芯片上器官装置，其不能包括任何复杂的感测/刺激元件；因此，这些装置不适合大多数应用。

Huh,Dongeun等在“Reconstituting organ-level lung functions on a chip”Science 328.5986(2010):1662-1668中、Kim,Hyun Jung等在“Human gut-on-a-chipinhabited by micro-bial flora that experiences intestinal peristalsis-likemotions and flow”Lab on a Chip 12.12(2012):2165-2174中、 Huh,Dongeun等在“Microfabrication of human organs-on-chips”Nature protocols 8.11(2013):2135-2157中和WO2015/138034 Al提出了这样的装置：其具有有限的产率、有限的生产量和有限的功能，并且似乎仅仅涉及特定的微流体/微流结构装置；所述装置被认为提供了一些基本功能，但在用于进一步应用的技术方面尚未准备好。

最近，本发明人中的一个发表了一篇文章(Gaio等“Cytostretch,an Organ-on-Chip Platform”,Microm-achines,第7卷,2016年7月14号,120(第 l-14页))。Cytostretch装置与微流体/微流结构通道无关。它是不具有任何通道的箔。虽然关于制造，一些步骤与本发明方法重叠，但是以上专利 WO2015/138034 A1和该论文不涉及例如薄层中的通道。

本发明涉及装置和制造所述装置的方法，其克服了一个或更多个以上或其他缺点，而不会损害功能和优点。