[发明专利]多巴胺β-羟化酶(DBH)抑制剂和血清素受体(5-HT)拮抗剂用于治疗癌症的用途

说明书

提供抗癌疗法，所述抗癌疗法涉及非细胞毒性多巴胺β‑羟化酶(DBH)抑制剂如内匹司他、依他米司他及其类似物和药学上可接受的盐，和非细胞毒性血清素受体拮抗剂如安哌齐特及其类似物和药学上可接受的盐。非细胞毒性DBH抑制剂和血清素受体拮抗剂可以单独施用，或与一种或多种另外的抗癌剂或抗癌疗法组合施用。还提供含有非细胞毒性DBH抑制剂和血清素受体拮抗剂和一种或多种另外的抗癌剂的药物组合物和组合，和使用所述药物组合物和组合治疗癌症的方法。

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求在2016年7月28日提交的美国临时专利申请No.62/367,728的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及多巴胺β-羟化酶(DBH)抑制剂和血清素受体2A(5-HT_2A)拮抗剂用于治疗癌症的用途。

背景技术

多巴胺β-羟化酶(DBH)

多巴胺β-羟化酶(DBH)，也被称为多巴胺β-单加氧酶，是一种在人体中由 DBH基因编码的酶(EC 1.14.17.1)。多巴胺β-羟化酶催化多巴胺被氧气氧化为去甲肾上腺素的化学反应，如方案1所示：

方案1：由DBH催化的多巴胺氧化为去甲肾上腺素

DBH为一种290kDa的含铜加氧酶，其由四个相同的亚基组成，其活性需要抗坏血酸作为辅助因子[1]。

DBH为唯一参与小分子膜结合的神经递质合成的酶，使得去甲肾上腺素成为在囊泡内合成的唯一递质。去甲肾上腺素在中枢和外周神经系统的去甲肾上腺素能神经末梢以及肾上腺髓质的嗜铬细胞中表达。

DBH主要有助于痕量胺和儿茶酚胺的生物合成，包括肾上腺素(epinephrine) (肾上腺素(adrenaline))、去甲肾上腺素(norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))和多巴胺。其还参与与这些物质有关的外源性生物质的代谢。例如，人DBH酶催化苯丙胺和对羟基苯丙胺的β-羟基化，分别产生去甲麻黄碱和对羟基去甲麻黄碱[2-4]。

DBH被认为是与决策药物和成瘾药物相关的病症的相关因素，例如酒精中毒 [5]和吸烟[6]、注意力缺陷多动障碍[7]、精神分裂症[8]和阿尔茨海默病[9]。DBH 不足被称为多巴胺β羟化酶缺乏症。

DBH受到双硫仑[10]、托酚酮[11]的抑制，并且最有选择性地受到内匹司他(nepicastat)[12]和依他米司他(etamicastat)[13]的抑制。双硫仑是一种在20世纪20年代开发的药物，其用于通过抑制乙醛脱氢酶并产生对乙醇(酒精)的急性敏感性(这意味着在饮用酒精后立即感受到“宿醉”的许多作用)来支持慢性酒精中毒的治疗。作为一种DBH抑制剂，双硫仑也被研究用于治疗可卡因依赖，因为其可以防止多巴胺的分解，所述多巴胺为一种由可卡因刺激其释放的神经递质。过量的多巴胺导致焦虑增加、血压升高、烦躁不安和其他令人不快的症状。双硫仑也是一种蛋白酶体抑制剂[14]，其通过与金属形成复合物(例如二硫代氨基甲酸酯复合物)发挥作用，并代表了抑制蛋白酶体的新方法[15]。

尽管双硫仑在抑制癌症生长方面具有良好的临床前结果，但一些临床研究显示出混合的结果，并且表明双硫仑在治疗癌症患者中的用途有限。例如，在一项I 期研究中，双硫仑被单独给药至非转移性复发性前列腺癌患者中[16]，研究人员得出结论，由于毒性和缺乏任何临床益处，不应在该人群中进一步开发双硫仑。在另一项I期研究中，在放化疗后使用双硫仑和替莫唑胺的组合治疗新诊断的胶质母细胞瘤[17]，500mg双硫仑的中位无进展生存期(PFS)为5.4个月，与之前放化疗的8.1个月相比更短。PFS缺乏显著改善可以被解释为患者中有限的蛋白酶体抑制，这被认为是双硫仑的作用机制。