[发明专利]N;N-双-2-巯基乙基间苯二甲酰胺的新用途

说明书

提供了用于治疗或预防扑热息痛毒性的化合物N,N‑双‑2‑巯基乙基间苯二甲酰胺(NBMI)或其药学上可接受的盐和/或衍生物。这类化合物可特别用于治疗或预防与扑热息痛毒性相关的急性肝衰竭。

技术领域

本发明涉及化合物N,N-双-2-巯基乙基间苯二甲酰胺(NBMI)及其药学上可接受的盐和/或衍生物的新医疗用途。特别地，本发明涉及这种化合物用于治疗或预防扑热息痛的毒性作用的用途，所述毒性作用可能由于扑热息痛用药过量的毒性作用而发生。更特别地，本发明可涉及由于扑热息痛毒性而发生的急性肝衰竭的治疗或预防。

背景技术

在本说明书中列出或讨论显然在之前公开的文件不必看作承认所述文件是现有技术状态的一部分或者是公知常识。

由肝脏损害引起的肝病代表严重的并且经常是致命的状况。急性肝衰竭(ALF)是最严重的肝病，在患者中具有很高的死亡率。ALF具有许多潜在的病因，包括肝病进展(例如病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病)，以及药物的毒性作用。

在已知可能会引起肝损害从而导致ALF的那些药物中，扑热息痛的毒性特别危险，特别是由于其可能会导致肝组织迅速损害，经常会引起不可修复的肝损害，并因此引起不可逆的肝衰竭。

扑热息痛(还称作对乙酰氨基酚)是一种广泛使用的有效的轻度疼痛至中度疼痛的止疼药。但是，由于它在仅仅稍微高于有效治疗剂量的剂量下就是高度毒性的，因此意外的扑热息痛中毒是一个严重的风险。此外，由于通常已知扑热息痛在过量施用时会具有伤害作用，因此通过用药过量故意扑热息痛中毒在具有自杀倾向的那些人中用作自我伤害的一种方式。由于这些原因，扑热息痛用药过量是最常见形式的批准药物的中毒，每年单单在美国和欧洲就会引起超过100,000起的急救事件。

施用之后，扑热息痛在肝脏中代谢为毒性中间体N-乙酰基-对-苯醌亚胺(NAPQI)，其在正常情况下通过与内源性抗氧化剂谷胱甘肽结合来解毒，随后作为非毒性的半胱氨酰扑热息痛排出。但是，在受到压力时，例如在扑热息痛用药过量的情况下，肝脏中的谷胱甘肽储存被消耗掉，引起氧化应激并形成NAPQI-蛋白加成物，其继而会迅速引起肝损害。在严重情况下，这一毒性作用会引起ALF，如果不进行治疗，可能会引起死亡。

扑热息痛毒性的标准治疗是在长时间内施用高剂量的N-乙酰基半胱氨酸(NAC)。NAC是一种半胱氨酸的类似物，它是谷胱甘肽的一种前体，因此据信会补充肝脏中的谷胱甘肽储存，从而恢复其保护作用。当在摄入毒性剂量的扑热息痛的8小时内施用时，NAC可有效治疗扑热息痛的毒性。但是，如果在摄入扑热息痛8小时以上之后施用，NAC治疗的有效性会迅速减弱，这是由于这时的谷胱甘肽水平已经降低太多(大约低于正常水平的70％)，不能与所有的NAPQI代谢物结合，这会引起肝脏的损害。尽管NAC本身在体外确实会与NAPQI结合，但是NAC不能阻止体内中毒。

因此对于开发用于治疗和预防由扑热息痛毒性引起的肝损害的新的有效替代疗法存在显著的临床上未满足的需求。

N,N-双-2-巯基乙基间苯二甲酰胺(NBMI)首先在以US专利号US6,586,600B2授权的专利申请中公开。其作为膳食补充剂的用途在美国专利申请2010/0227812中进行了公开，并且还知道它是像汞、铬和铅这样的重金属的螯合剂。NBMI的类似物除了其它之外还在授权的美国专利US8,426,368B2以及国际专利申请WO2011/038385和WO2012/121798中进行了公开。

但是，不存在与NBMI或其衍生物用于治疗或预防由扑热息痛毒性引起的肝损害的潜在用途相关的教导或建议。

发明内容

我们现在出乎意料地发现，扑热息痛用药过量之后施用NBMI可预防或减小肝损害，从而提供治疗或预防扑热息痛毒性的有效方法。因此NBMI显示针对扑热息痛毒性和与扑热息痛毒性相关的急性肝衰竭的改进疗法具有很大前景。