[发明专利]用于癌症疫苗中的PDL1肽

说明书

本发明涉及适用于癌症疗法的PD‑L1肽片段，以及PD‑L1肽片段，当其与其他癌症疗法同时或依序给予时用于治疗或预防癌症的方法中。

技术领域

本发明涉及新的PD-L1肽片段，以及包含这些肽片段的组合物、用途和试剂盒。此外，本发明涉及PD-L1肽片段，当与其他的癌症疗法同时或依序给予时，其用于治疗或预防癌症的方法中。

背景技术

免疫系统能够识别并破坏肿瘤细胞；然而，尽管实际上致瘤性转化与免疫原性抗原的表达相关，但免疫系统通常无法有效地应答这些抗原。免疫系统变得耐受这些抗原。当这种情况发生时，肿瘤细胞不受控制地增殖，导致形成恶性癌症，被侵袭的个体具有不良预后。必须克服所述获得的耐受性状态，癌症免疫疗法才会成功。若干证据表明，T细胞是针对癌细胞的免疫应答中的主要效应因子。免疫调节蛋白，如吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)，在抗癌免疫应答的免疫抑制和耐受性诱导中发挥重要作用。CTLA-4是T细胞应答的关键负调节因子，其能够限制抗肿瘤免疫应答。最近，抗CTLA-4抗体ipilimumab在临床III期研究中显示出效果之后得到FDA和EMEA的批准，用于治疗黑色素瘤。另一种对抗肿瘤特异性免疫并阻碍有效的抗癌免疫疗法的核心机理需要特定的环境，在该环境中致耐受性的树突细胞(DC)发挥了使免疫应答偏离有效免疫的至关重要的作用。

程序性死亡-1(PD1)是调节性表面分子，其递送对维持针对它们的同源抗原的T细胞功能性沉默而言重要的抑制信号。它的配体，已知为PD-L1和PD-L2或B7-H1和B7-H2，在存在于炎症微环境中的APC、肿瘤细胞、胎盘细胞和非造血细胞上表达。PD-1或其配体PD-L1的干扰增强了抗肿瘤免疫。PD-L1的上调似乎是癌症可用来逃避宿主免疫系统的机理。PD-L1在肿瘤上的表达与许多癌症的不良临床结果相关，所述癌症包括胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌和黑色素瘤(Hamanishi et al.，2007，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.104：3360-3365；Nomi et al.，2007，Clin.Cancer Res.13：2151-2157；Hino et al.，2010，Cancer.116：1757-1766)。因此，对来自肾细胞癌患者的196个肿瘤样本的分析发现，PD-L1的高肿瘤表达与以下有关：肿瘤侵占性提高和死亡风险增大4.5倍(Thompson et al.，2004，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：17174-17179)。具有较高的PD-L1表达的卵巢癌患者比那些具有较低的PD-L1表达的患者具有显著更差的预后。观察到PD-L1表达和上皮内CD8+T淋巴细胞计数之间的负相关，表明肿瘤细胞上的PD-L1可抑制抗肿瘤CD8+T细胞(Hamanishi et al.，2007，见上文)。

树突细胞(DC)是最有效的抗原呈递细胞，它们已显示出有效刺激特异性免疫应答。¹DC疫苗通常由成熟成为DC的外周血单核细胞组成，并且在被注射前用体外抗原致敏。在过去的十年中，基于DC的癌症疫苗受到许多关注。然而，尽管已经进行了许多DC疫苗接种试验，但临床效益对于大多数患者而言是有限的。对于目前的疫苗接种策略，被诱导的T细胞频率不显著，并且需要额外的步骤来辅助增加T细胞应答。因此，需要进一步的研究来优化DC的产生和表型，以增强它们诱导“完全防御的”T细胞的能力，来确定最佳给药途径，以及来鉴定与其他疗法的理想结合。