[发明专利]用于治疗癌症的组合疗法

说明书

本发明涉及用于治疗inv(16)白血病的方法和组合物且特别涉及急性髓样白血病的治疗。本发明公开了治疗inv(16)白血病的方法，其包括向有此需要的受试者施用a)式(1)的化合物和b)化学治疗剂的治疗有效组合的步骤，所述化学治疗剂选自由以下组成的组：吡柔比星、阿柔比星、米托蒽醌、多柔比星、道诺霉素、伊达比星、表柔比星、阿糖胞苷、其药学上可接受的盐和混合物。所述治疗有效组合协同抑制inv(16)白血病细胞的增殖。本发明还涉及药物组合物，其包含所述式(1)的化合物和所述化学治疗剂的治疗有效组合和药学上可接受的赋形剂。

关于联邦赞助的研究和开发的声明

本发明是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)拨款的基金号CA108056和CA140398的政府支持下完成的。政府拥有本发明中的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年7月27日提交的美国申请号62/367,263的优先权，该美国申请通过引用并入本文。

技术领域

本发明大体上涉及治疗白血病的组合物和方法。更具体地，本发明涉及使用化学治疗剂和特异性转录因子抑制剂的协同组合治疗的组合物和方法。

背景技术

急性髓样白血病(AML)是成人白血病的最常见形式。在具有染色体倒位inv(16)(p13q22)的AML中表达的转录因子融合CBFβ-SMMHC(核心结合因子β和平滑肌肌球蛋白重链)在与转录因子RUNX1的结合方面胜过野生型CBFβ，解调造血中的RUNX1活性并诱导AML。目前利用非选择性细胞毒性化疗进行的inv(16)AML治疗产生良好的初始反应，但长期存活有限。

CBF是异二聚体转录因子，由结合DNA的RUNX亚基(由三种基因之一编码：RUNX1、RUNX2或RUNX3)和非结合DNA的CBFβ亚基构成，这增加了RUNX蛋白质对DNA的亲和力。所有三种RUNX蛋白质以及CBFβ均已被证明是特定发育途径的关键调节因子。RUNX1和CBFβ对于永久造血(definitive hematopoiesis)来说是必不可少的，其中它们调控与干细胞和祖细胞的增殖、分化和存活相关的基因的表达。RUNX2通过对骨骼发育关键的基因的转录调控，对于正常骨骼形成来说是必不可少的。RUNX1和RUNX3两者在神经元发育中都起着关键作用。

基于RUNX蛋白质和CBFβ在正常发育中的关键作用，它们是许多癌症中的改变靶标。RUNX1和CBFβ两者都在急性髓样白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)患者亚组中经历染色体易位，其中相应的融合蛋白已被清楚地证明是疾病的驱动因素。对于融合蛋白AML1-ETO和TEL-AML1，所述融合蛋白与CBFβ的结合已被证明对于转化是必不可少的。RUNX1在AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者亚组中突变。

蛋白质-蛋白质相互作用的小分子抑制剂，特别是在转录因子的背景下，仍然是一个相对新生的领域，部分原因是长期以来人们普遍认为这类相互作用是“无药可及的(undruggable)”，即靶向此类相互作用成功的可能性非常低。随着影响蛋白质-蛋白质相互作用(包括转录因子)的小分子抑制剂的成功案例越来越多，这种范式正在明显发生变化。另外，表观遗传信号传导蛋白质的小分子抑制剂如BRD4或EZH2抑制剂的最近发展清楚地表明，特别是转录的小分子调节是癌症治疗的潜在有力方法。

通过引用并入本文的美国专利号8,748,618和9,221,764报道了CBFβ-SMMHC和RUNX1的Runt结构域之间的蛋白质-蛋白质相互作用的小分子抑制剂，所述小分子抑制剂结合至CBFβ-SMMHC的CBFβ部分。美国专利号8,748,618和9,221,764中公开的二聚体抑制剂显示出对inv(16)细胞系的增强效力和对非inv(16)细胞系的最小作用。