[发明专利]环己基苯甲酰胺化合物

说明书

以下提供式I的化合物，其中R1‑R5如说明书中所述且每个“*”代表手性中心。

本发明涉及一系列环己基苯甲酰胺化合物、其药学上可接受的盐，以及它 们的治疗用途。

据报道，GPR 142在胰脏细胞中被表达，并且与高血糖条件下胰岛素的刺 激分泌有关。需要实现GPR 142激动的化合物。

据报道为GPR142激动剂的化合物公开在M.Lizarzaburu等人,“Discovery andOptimization of a novel series of GPR142 agonists for the treatment of type2diabetes”,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 22(2012)5942-5947 中。Lizaraburu所报道的化合物是一系列苯丙氨酸相关结构。

本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中*表示手性中心；R1选自H、-CH₃、-CH₂CH₂OCH₃和-CH₂CHF₂；R2选 自H和-CH₃，或R1和R2可一起形成含O和与R1键合的N的稠合六元杂环； R3为H或-CH₃；R4为H或-CH₃；且R5选自Cl、-CF₃和-OCF₃；或

式I中的*符号表示手性中心。环己烷环上1和3位手性中心的单个碳原子 可具有R或S构型。优选的本发明化合物在四氢吡喃环的4位碳上连接苯甲酰 胺且在2位碳上连接三唑环，彼此呈cis(顺式)构型，如式2所示。

在另一个形式中，本发明提供式2化合物或其药学上可接受的盐，其中“*” 表示手性中心且连接至两个手性中心的取代基彼此呈cis；R1选自H、-CH₃、-CH₂CH₂OCH₃和-CH₂CHF₂；R2选自H和-CH₃，或R1和R2可一起形成含O 和与R1键合的N的稠合六元杂环；R3为H或-CH₃；R4为H或-CH₃；且R5 选自Cl、-CF₃和-OCF₃。在优选的实施方案中，R1选自-CH₃、-CH₂CH₂OCH₃和-CH₂CHF₂。在仍然更优选的实施方案中，R1为-CH₃。

在另一个形式中，本发明提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R1和R2一起形成含O和与R1连接的N的稠合六元杂环。

在另一个形式中，本发明提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R2为-CH₃。在某些实施方案中，R1选自H、-CH₃、-CH₂CH₂OCH₃和-CH₂CHF₂。在其他实施方案中，R1为-CH₃。在优选的实施方案中，R3可为 H；R4可为H或-CH₃；且R5可选自Cl、-CF₃和-OCF₃。