[发明专利]增强抗微生物剂的组合物和方法

说明书

本发明提供药物组合物，其包含抗微生物剂与至少一种大麻素和/或N‑酰基乙醇胺的组合，并提供其在预防或治疗微生物感染和/或微生物生物膜中的用途。

技术领域

本发明涉及用于增强多种抗微生物剂和/或使其副作用最小化的组合物和方法。特别地，本发明涉及包含抗微生物剂、大麻素和任选的N-酰基乙醇胺的组合的药物组合物，及其在治疗和/或预防微生物生物膜形成和微生物诱导的病变中的用途。

背景技术

抗微生物剂是一种杀死微生物或抑制其生长的药剂。抗微生物药物可根据它们主要针对起作用的微生物进行分组。例如，抗生素用于抵抗细菌、抗真菌剂用于抵抗真菌。

抗生素又称抗菌剂，是一种用于治疗和预防细菌感染的抗微生物药物。它们可杀死或抑制细菌的生长。虽然存在许多不同类型的抗生素，但它们都以两种方式之一起作用。杀菌性抗生素(例如：青霉素)杀死细菌。抑菌剂阻止细菌繁殖。由于每种类型的抗生素仅对一些类型的细菌或寄生虫起作用，因此使用不同的抗生素治疗不同类型的感染。

在20世纪，抗生素彻底变革了医学，并在发达国家(与疫苗接种一起)有效地根除了例如结核病等疾病。它们的丰富性和有效性导致了过度使用而促使细菌对一些抗生素产生耐药性及在一些情况下产生多重耐药性(MDR)。这已经导致了抗微生物剂和抗生素耐药性的普遍问题，从而促使世界卫生组织(WHO)将抗微生物剂耐药性归类为“严重威胁”。在2009年，欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)报告说，在欧盟每年估计有25,000人死于抗生素耐药性细菌感染(ECDC/EMEA Joint Technical Report，″The bacterial challenge：timeto react″，出版于2009年9月17日)。

另外，一些抗生素与一系列不良副作用有关。取决于所使用的抗生素、靶标微生物生物体和个体患者，副作用的范围从轻微到严重。这些副作用可反映抗生素的药理学或毒理学性质，或者可能涉及超敏反应或过敏症。不良反应的范围从发烧和恶心到主要的过敏反应，包括光敏性皮炎和过敏症。例如，常见的副作用为由于肠道中菌种组成的破坏导致的腹泻，导致例如致病细菌如艰难梭菌(Clostridium dificile)过度生长。抗菌剂也可以影响阴道菌群，并且可导致念珠菌属的酵母菌种在外阴-阴道区域中过度生长。与其他药物的相互作用可能导致额外的副作用，例如给予喹诺酮类抗生素和全身性皮质类固醇会增加肌腱损伤的风险。此外，在人类和小鼠模型中，在生长早期暴露于抗生素与体重增加相关(Katrina Ray，Nature Reviews Endocrinology，201，Vol.28，第623页)。

此外，一些细菌形成称为生物膜的致病结构。生物膜是细胞彼此粘附的任何一组微生物，并且这些细胞经常粘附在生物或非生物表面上。这些粘附细胞通常嵌入胞外多聚物质(EPS)的自身产生的基质中。生物膜胞外多聚物质基质通常是由细胞外DNA、蛋白质和多糖组成的聚合聚集物。微生物由于许多因素形成生物膜，可包括表面上特异性或非特异性附着位点的细胞识别、营养诱因，或在一些情况下通过将细胞暴露于亚抑制浓度的抗生素。当细胞转换为生物膜生长模式时，在行为上它会经历表型变化，其中大量基因位点被差异调节。

已经发现生物膜涉及体内多种微生物感染，据估计占所有感染的80％(Biel MA，Methods Mol.Biol，2010，Vol.635，第175-194页)。其中涉及生物膜的感染过程包括细菌性阴道病、尿道感染、导管感染、中耳感染、牙菌斑形成、牙龈炎、隐形眼镜沉淀，以及更多致命过程如心内膜炎、囊性纤维化感染，和永久性留置装置(如关节假体和心脏瓣膜)感染。最近，已经注意到在愈合或治疗已感染的皮肤伤口中，细菌生物膜可削弱皮肤伤口愈合并降低局部抗菌功效。早期检测到伤口中的生物膜对于成功地处理慢性伤口是至关重要的。尽管已经开发了许多技术来识别可见伤口中的细菌，但是只有很少能够快速且准确地识别细菌生物膜。