[发明专利]包含噻吗洛尔和消炎剂的组合

说明书

本发明涉及包含噻吗洛尔和选自伊维菌素，甲硝唑和吡喹酮的用于治疗红斑痤疮的化合物的组合以及这些组合在局部治疗红斑痤疮中的应用。

技术领域

本发明涉及组合，其包含噻吗洛尔(timolol)和选自伊维菌素(ivermectin)，甲硝唑(metronidazole)和吡喹酮(praziquantel)的用于治疗红斑痤疮(rosasea)的化合物，以及这些组合在红斑痤疮局部治疗中的应用。

背景技术

红斑痤疮是常见的慢性复发性、通常对称性的面部皮肤病，能持续多年，伴有恶化和缓解期。它是慢性炎症性皮肤疾病，主要影响年龄在25至70岁的成人的面中部。红斑痤疮可分为四个亚型：(1)红斑血管扩张型红斑痤疮(Erythematotelangiectatic rosacea(ETR))，限定为潮红和面中部红斑的出现，(2)丘疹脓疱性红斑痤疮(papulopustularrosacea(PPR))，限定为持续的红斑和暂时性丘疹(papules)和脓疱(pustules)的出现，(3)肥大增生型红斑痤疮(phymatous rosacea)，表现为增厚的皮肤、不规则表面结节和面部皮肤表面的增大例如鼻的增大(肥大性酒渣鼻)，以及(4)眼型(ocular subtype)，表现为眼干，刺激，睑炎，结膜炎或角膜炎，及能危害视力。

尽管会有些性别差异，红斑痤疮在男女中均可发生。它通常在女性中发生较早，而肥大性酒渣鼻几乎仅在男性中发生。红斑痤疮在白皮肤病人中发生更多，保守性统计该疾病仅在美国就影响了一千四百万人，发生率为5％。该病还对患者的生活质量产生影响，因为他们的外貌会对社交和情绪健康产生负面影响。

红斑痤疮的常规治疗集中在炎症病变、丘疹和脓疱。通常使用抗微生物甲硝唑、壬二酸或磺胺醋酰钠-硫磺(sodium sulfacetamide-sulphur)局部制剂用于治疗亚型2的红斑痤疮(PPR)。口服四环素，例如强力霉素和二甲胺四环素也广泛用于红斑痤疮亚型2和4的全身治疗。近来，已开发低剂量强力霉素和二甲胺四环素的改良释放制剂，以将胃肠道副反应以及抗生素耐药性的担忧降低到最小。同样，也在近来，局部伊维菌素，即一种抗蠕虫药(anti-helmintic drug)也批准用于治疗红斑痤疮的炎性病变的治疗。

酒石酸溴莫尼定，是一种α₂肾上腺素能受体的激动剂，其0.5％的凝胶制剂近来批准用于非暂时性面部红斑的治疗，作用于该病的皮肤血管成分。然而，有报道称溴莫尼定会引起在一些患者红斑以及潮红暂时的恶化，关于其使用引起了一些担忧。

尽管存在这些不同种类的口服和局部化合物，仍未实现该病的有效控制，特别是未实现最常见的临床亚型1和2的有效控制。

因此，已经尝试组合具有不同作用机理的化合物以增加治疗的总体效果。然而，由于皮肤特性对局部用药物的有效性导致的不利影响，在市场上还没有治疗红斑痤疮的局部组合性治疗。

现在令人惊奇的是，噻吗洛尔和其他用于治疗红斑痤疮的活性化合物的组合性局部给药，与组合物中每种组分单独用于治疗时的效果相比，具有显著增加的效果，例如在它们的抗炎活性方面。因而，本发明的组合在治疗表征红斑痤疮的面部红斑、炎症病变和丘疹方面特别有益。噻吗洛尔的应用较α1或α2肾上腺素能受体激动剂例如溴莫尼定还有额外的优点，就是它没有反弹的红斑现象。此外，上述组合的局部给药避免了口服施用导致的副作用。

发明内容

因此，本发明提供用于局部使用的组合，包含(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐和(b)选自伊维菌素(ivermectin)，甲硝唑(metronidazole)、吡喹酮(praziquantel)和其药学上可接受的盐的用于治疗红斑痤疮(rosasea)的活性化合物。

本发明还提供了用于治疗红斑痤疮的如上所述的组合。

本发明进一步提供了适用于局部给药的药用组合物，其包含如上所述的组合物。在一个优选的实施方式中，组分(a)和(b)存在于单一制剂中。