[发明专利]通过直接苏楚基偶联合成芳基羧酸酯

说明书

本申请描述了合成6‑芳基‑4‑氨基吡啶甲酸酯的改善方法，所述6‑芳基‑4‑氨基吡啶甲酸酯例如芳烷基和烷基4‑氨基‑3‑氯‑6‑(4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑甲酸酯以及芳烷基和烷基4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑(4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑甲酸酯。改善的方法包括直接苏楚基偶联步骤，该步骤消除了目前化学过程中的保护/脱保护步骤，因此消除或减少了各种原料、设备和循环时间以及其它工艺条件的修改，包括使用原油AP、使用ABA‑diMe以及改变pH、催化剂浓度、溶剂组成和/或后处理步骤。本发明扩展到包括合成2‑芳基‑6‑氨基嘧啶‑4‑甲酸酯。

本申请要求了基于临时申请62/338562和62/416811的优先权，其分别于2016年5月19日和2016年11月3日在美国专利商标局提交。其全部公开内容在此引入作为参考。

技术领域

本申请描述了合成6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和2-芳基-4-氨基嘧啶-4-甲酸酯的改善方法，其中减少了反应步骤的数量，并且修改了现有文献过程的各种反应条件。

背景技术

6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯和6-芳基-4-氨基-5-氟吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯是价值高的除草剂，最近由Dow AgroSciences LLC开发和销售。目前对一些6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和6-芳基-4-氨基-5-氟吡啶甲酸酯的合成涉及通过苏楚基(Suzuki)偶联使分子的头部和尾部偶联的多步骤过程。对于6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的合成，所述方法通常涉及4-氨基-2-氯吡啶甲酸酯的保护，例如4-氨基-2-氯吡啶甲酸酯的乙酰化，以实现高产率的与芳基硼酸的苏楚基偶联。随后通过脱乙酰脱保护得到最终的所需产物。所述方法通过4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯的现有文献反应方案如方案1中的部分所示来表示：

方案1：合成4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯。

另外，不涉及保护胺基的步骤已用于分别由4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯和6-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸酯通过方案2中所示的苏楚基偶联反应来制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯。

方案2：合成6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯。

对于方案1中所示的反应顺序，减少反应步骤的数量将通过消除或减少原料、单元操作、设备和循环时间来降低合成化合物的成本。对于方案2中所示的反应，减少苏楚基偶联步骤所需的钯催化剂的量也将降低合成化合物的成本。例如，用于由4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和由6-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸酯制备2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯的目前苏楚基偶联反应条件需要钯催化剂负载量为4％或更高，以使所需偶联产物的产率大于60％。考虑到钯的高成本和一些钯催化剂在苏楚基偶联反应和催化剂再循环步骤过程中不可避免地丧失的事实，减少所需钯催化剂的负载量以高产率产生6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯、6-芳基-4-氨基-5-氟吡啶甲酸酯和2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯的改善的苏楚基偶联反应条件，将显著降低产生这些种类分子的成本。

发明内容