[发明专利]11C标记儿茶酚衍生物、使用该11C标记儿茶酚衍生物的磷酸化tau聚集抑制剂的PET探针以及它们的制造方法

说明书

本发明的目的在于提供具有足以利用PET装置得到成像图像的放射性的¹¹C标记儿茶酚衍生物、使用该¹¹C标记儿茶酚衍生物的磷酸化tau聚集抑制剂的PET探针以及它们的制造方法。本发明的¹¹C标记儿茶酚衍生物由下述通式(a)表示(其中，R为具有异丙基氨基的取代基，该异丙基氨基的2位的碳元素被¹¹C标记)。特别是由下述结构式(b)(式中，﹡符号的碳元素表示被¹¹C标记)表示的¹¹C标记异丙肾上腺素可作为调查具有抑制tau蛋白聚集的效果的异丙肾上腺素的体内动力学的PET探针利用，因此，在痴呆症的研究中极其有用。

技术领域

本发明涉及¹¹C标记儿茶酚衍生物、使用该¹¹C标记儿茶酚衍生物的磷酸化tau聚集抑制剂的PET探针以及它们的制造方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease；AD)是以认知功能降低、人格改变为主要症状的痴呆症的一种。痴呆症是85岁以上的日本人口约25％发病的普通疾病，AD占其中约一半。认为面对今后可预测的老龄化社会，AD患者数会持续增加，在少子老龄化加剧的日本成为严重的问题。

在以往的AD研究中，主流是基于β淀粉样肽的异常是AD发病的诱因的淀粉样蛋白β假说。然后，基于该假说对实施了抗淀粉样蛋白β单克隆抗体疗法的人脑进行了调查，结果尽管β淀粉样肽消失，但痴呆症加剧，对于AD治疗，无法获得所期待那样的效果。

因此，最近，作为β淀粉样肽的异常以外的AD发病的因素，tau蛋白备受关注。tau蛋白大量存在于中枢神经细胞，是构成脑的神经网络的神经轴突的功能所需的蛋白质。明确了对于阿尔茨海默病、家族性额颞型痴呆症等疾病，随着微管结合蛋白tau的过度磷酸化，促进神经原纤维改变的形成，出现痴呆症状。另外，也证实了tau蛋白仅在脑内聚集·蓄积即会使神经细胞发生异常。

另外，国立研究开发法人国立长寿医疗研究中心的高岛等从天然化合物库中筛选抑制tau蛋白的聚集的化合物，发现多巴胺、肾上腺素等具有儿茶酚核的药剂抑制tau蛋白的聚集(专利文献1)。然后，如果进一步对过度磷酸化tau表达小鼠给予具有儿茶酚核的药剂中的D/L-异丙肾上腺素(用于心动过缓、支气管喘息的药物)来抑制tau蛋白的聚集，则伴随该聚集的神经细胞脱落得到抑制，并且发现神经活动的降低、异常行为的改善这样的划时代的效果(专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2013/051266。

发明内容

为了调查上述的具有儿茶酚核的tau蛋白聚集抑制剂的抑制效果的机制，重要的是调查抑制剂在生物体内的哪个部分蓄积并且如何移动这样的体内动力学。通过该研究，可知靶蛋白的存在位置、药物的代谢稳定性、排泄过程等，并且也得到向特定脏器滞留等与毒性显现相关的见解。作为用于该体内动力学解析的方法，可考虑制备用¹¹C标记的tau蛋白聚集抑制剂并将其直接对小鼠或人进行微量给药，利用PET装置得到成像图像。PET装置是对生物体内给予被放出¹¹C等正电子的短寿命放射性核素标记的示踪物，通过PET相机测量由示踪物产生的γ射线，通过计算机将其体内分布图像化的装置。通过使用PET装置，能够非侵害且定量地追跡在包含从小动物到人在内的生物体中的药剂的药物行为、向靶部位的到达度。因此，认为如果对关于具有儿茶酚核的tau蛋白聚集抑制剂的¹¹C PET图像进行解析，则能够非侵害地成像，进而，能够得到在生物学、医药品开发、医疗等各领域中极其有用的信息。