[发明专利]用于治疗神经退行性疾病的TrkB激动剂抗体

说明书

本发明提供特异性增强TrkB信号传导活性的TrkB激动剂抗体或抗原结合片段。本发明还提供了使用这种抗体促进视网膜神经节细胞的存活和再生，以及用于治疗或预防患有各种神经变性病症如青光眼或有发展这样的方法的受试者的治疗方法。

相关申请的交叉引用

本主题专利申请要求美国临时专利申请号62/331,046(于2016年5月3日提交)的优先权。优先权申请的完整公开内容通过引用整体并入本文并用于所有目的。

背景技术

Trk受体家族在神经元和非神经元组织的生理和疾病过程中是重要的。在这些受体激酶中，TrkB在脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT3)和神经营养因子-4(NT4)的信号传导中起关键作用，这对于外周和中枢神经系统的神经元的分化、存活和功能是必不可少的。神经营养蛋白与Trk受体细胞外结构域的结合启动信号转导途径，其导致受体的二聚化和自磷酸化。TrkB的自磷酸化导致信号传导途径的激活，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酶C-γ和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)的激活。

已经显示BDNF和TrkB都在视网膜中的视网膜神经节细胞的存活中起关键作用。有人提出，异常的TrkB信号传导及其损害有助于各种神经病变和退行性病症(如青光眼)的发展。青光眼是导致失明的第二常见眼病，影响全世界超过6千万的人口，其中美国的患病率约为230万被诊断的病例。主要导致眼内压升高(IOP)的“管道”问题，青光眼会导致视网膜神经节细胞(RGC)及其轴突向大脑传递所有视觉刺激。虽然许多药物和设备被批准用于降低眼压，目前尚未开发出能够预防、减缓或逆转RGC或其他视网膜神经细胞萎缩和损失的药物，这些药物可避免最终在超过10％的青光眼患者中发生失明。特异性调节TrkB信号传导的能力在与该途径相关的各种病理场景中至关重要。

本领域迫切需要在治疗各种视网膜疾病和病症，特别是包括青光眼在内的神经病变中促进TrkB和BDNF信号传导活性的方法。例如，目前的青光眼治疗方案可降低眼压，但不会逆转RGC变性。本发明旨在解决这些和其他需求。

发明内容

在一个方面，本发明提供TrkB激动剂抗体或抗原结合片段，其以与第二抗体的结合特异性相同的结合特异性来特异性结合原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)。第二抗体含有重链CDR1-3和轻链CDR1-3序列，所述重链CDR1-3和轻链CDR1-3序列分别与