[发明专利]治疗性SALL4肽

说明书

本发明在某些实施方式中提供了分离的肽和包含分离的肽的药物组合物，所述分离的肽与视网膜母细胞瘤结合蛋白4(RBBp4)结合，使得该结合阻断了SALL4‑RBBp4相互作用。还提供了抑制SALL4与RBBp4的结合的方法和治疗患有由SALL4失调介导的病症的受试者的方法。

相关申请

本申请要求2016年4月28日提交的美国临时申请62/329,010的权益。该申请的全部教导都通过援引并入本文中。

援引并入ASCII文本文件中的资料

本申请通过援引并入与本文同时提交的以下ASCII文本文件中包含的序列表：

a)文件名：44591138001_SEQUENCELISTING.txt，2017年4月28日创建，13KB 大小。

背景技术

Spalt样转录因子4(SALL4)在发育事件和干细胞多能性的维持中有不可或缺的作用。SALL4是锌指转录因子，其与POU5FI(Oct4)、Nanog和Sox2一起形成核心转录网络，该网络激活与胚胎干细胞(ESC)的增殖相关的基因。SALL4与视网膜母细胞瘤结合蛋白4(RBBp4，其是核小体重塑和组蛋白脱乙酰化(NuRD)复合体的亚基) 结合，结合有SALL4的复合体被募集到包括转录因子在内的多种下游靶标处。据报道，除了NuRD复合体外，SALL4还结合其他表观遗传修饰因子，由此改变基因表达。SALL4与NuRD复合体的结合允许SALL4充当多种下游靶标的转录抑制因子。这种下游靶标的实例包括但不限于磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)，其是白血病干细胞(LSC)自我更新所必需的因子。

SALL4是一种可行的潜在靶标，因为它在包括实体瘤和其他血液肿瘤的多种病况或疾病状态中异常表达。在过去几年中，已经进行了很多努力来开发基于肽的抗癌药物。这种基于肽的疗法的主要局限在于缺乏靶标特异性。如果没有关于所要靶向的细胞或组织的表面分子(例如，受体)上的特异性结合口袋或特异性相互作用位点的信息，则难以将肽靶向至特定的组织或细胞。

因此，需要包含改进的基于肽的药物的组合物，特别是用于治疗实体瘤和血液肿瘤的这种组合物。还需要使用这种组合物的方法。

发明内容

本文描述了靶向SALL4-RBBp4相互作用的分离的肽。已经提出SALL4是某些疾病(例如癌症)的可行靶标，因为SALL4在这些疾病中选择性表达。然而，SALL4 属于所谓的非成药性靶标类别，因为它缺乏供抑制剂结合的典型的可成药口袋。最近确定了SALL4-RBBp4复合体的晶体结构，由此鉴定了这两种蛋白之间关键相互作用的位点。基于结构-功能研究，本文显示出阻断SALL4-RBBp4相互作用的分离的肽在具有表达SALL4的细胞的多种疾病中具有治疗价值。例如，许多实体瘤具有异常的SALL4表达，而正常组织不表达SALL4。

因此，在一方面，本发明涉及分离的肽，其抑制SALL4与RBBp4的结合。本发明提供了分离的肽，其与RBBp4蛋白结合，以使得所述分离的肽与野生型(WT) SALL4肽竞争与RBBp4蛋白中同一位点的结合。在一个实施方式中，本发明中描述的分离的肽对RBBp4的结合亲和力高于WT SALL4肽。

在另一方面，本发明涉及包含本发明的分离的肽的药物组合物。这些组合物可用于多种应用，例如，用于治疗肝细胞癌。

在又一方面，本发明涉及一种通过使表达SALL4的细胞与至少一种本文所述的分离的肽接触来抑制SALL4与RBBp4的结合的方法。

在另一方面，本发明涉及一种治疗由SALL4或NuRD的失调介导的病症的方法。在又一方面，本发明涉及一种治疗由磷光体AKT、CCND2、OCT4、ZNHIT6、WKN1 或SNHG12的失调介导的病症的方法。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。