[发明专利]用于治疗中枢神经系统和血管系统的病变的酚类化合物及其与稠合于1,4-二氢吡啶的苯并二氮杂卓的组合

说明书

本发明涉及化学、药物学，特别是来自酚类或多酚类化合物的衍生物和来自酚类或多酚类化合物的衍生物与稠合于1,4‑二氢吡啶的衍生物的苯并二氮杂卓型的三环系统的组合的制剂的制备，其对中枢神经系统和血管系统具有作用。这些药物组合物显示出调节钙通道的作用，及其GABA能、抗谷氨酸能、有丝分裂保护、抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡作用，所述组合物能用于治疗心血管、脑血管、神经变性、神经精神和神经疾病。

本发明涉及化学、药物，特别是来自酚类或多酚类化合物衍生物和来自酚类或多酚类化合物的衍生物与稠合于1,4-二氢吡啶的衍生物的苯并二氮杂卓型的三环系统的组合的制剂的制备，其对中枢神经系统和血管系统具有作用。

对于多因素来源(如心血管、脑血管、神经变性、神经精神病学和神经病学的)的疾病，单一药物治疗不足以有效治疗，因此应采用多种药物治疗。缺乏治疗这些疾病的药物有两个主要原因：1)药物靶向单一病理机制和2)使用高剂量会增加不良反应的风险。

神经变性是许多神经系统疾病和障碍如痴呆、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)的共同主题。这些疾病具有破坏性且处理成本高，而目前的治疗方法不足。由于正在发生的人口变化，这些与年龄有关的疾病的发病率正在迅速增加，因此这一问题的更加紧迫。

世界人口的逐渐老龄化带来了神经变性疾病和老年痴呆症增加的不良后果。

PD是一种神经变性疾病，具有运动功能障碍的症状：运动缓慢、僵硬、静止性震颤和平衡改变。随着疾病的进展，许多患者出现非运动症状，包括焦虑、抑郁、便秘和痴呆。

这些特征归因于多巴胺的纹状体含量的大幅减少和黑质致密部中多巴胺能神经元的丧失(Gauthier,1982)。

多巴胺能神经元死亡超过70-80％的阈值并且纹状体神经末梢损失超过50-60％后出现PD的临床症状(Agid,1991)。

对PD发育机制的研究表明，黑质物质致密部中多巴胺能神经元的丧失与线粒体-I复合物缺乏有关(Jenner 1998)。

虽然有些药物可以缓解帕金森症状，但长期使用这些药物并不能有效预防PD的进展，并且与衰弱副作用有关。因此，开发延迟或甚至停止退行性进展的神经保护疗法是非常有意义的。

全世界估计有4680万人患有痴呆。估计这个数字每20年增加近两倍；到2030年将达到7470万，2050年将达到1.315亿。痴呆症也会产生巨大的经济影响。当今，估计全球痴呆症总费用为$818个十亿，到2018年将是一万亿美元的疾病；对患者及其家人和照顾者的生活质量产生巨大影响(Alzheimer's Disease International,World Alzheimer Report2015.London:Alzheimer's Disease International,2015)。

在所有这些疾病中，AD最为普遍，约有3500万人患有该疾病，据估计随着人口平均年龄的增加，其发病率将在未来三十年内显著增加(Reitz,C.Brayne,C.Mayeux,R.Epidemiology of Alzheimer's disease,Nat.Rev.Neurol.,2011,7,137-152)(Reitz,C.,Mayeux,R.Alzheimer disease:Epidemiology,diagnostic criteria,Risk factorsand biomarkers,Biochem,Pharmacol.,2014,88,640-651)。