[发明专利]纽形动物门衍生的生物活性化合物

说明书

一种分离的肽或肽模拟物，其包含α‑纽虫肽部分，其中a)所述α‑纽虫肽部分具有根据SEQ ID NO:1的序列；或b)所述α‑纽虫肽部分具有与SEQ ID NO:1相差数目总共不超过9的残基取代、缺失或插入的序列。其医学、害虫防治和研究用途。

发明领域

本发明涉及生物技术，药物和害虫防治(pest control)中的生物活性肽/ 肽模拟物领域。

发明背景

源自动物毒液和毒素的肽和蛋白质是生物活性化合物的有趣来源。这些 毒素中的一些已经作为药物或药理学工具进入市场，并且其他毒素正在生物 技术和农业中得到应用。蛇、蝎子、蜘蛛、蜥蜴和蜈蚣是已知的肽毒素生产 者，但还有化学、生物学和生态学在很大程度上仍然未知的其他类型的生物 体。发明人已经探索了一种此类被忽视的毒素来源：纽形动物(nemerteans) 或纽虫(ribbon worms)。

此种(主要海洋)动物门与研究最为充足的有毒动物群之一，即芋螺科 (Conidae)的鸡心螺(cone snail)共享相似性。这两者都使用吻突来捕获猎物和/ 或用于防御，并且一类纽形动物还配备有与鸡心螺的齿舌齿具有相同表观功 能的短剑(stiletto)：毒液注射。然而，它是覆盖纽形动物表皮的粘液，其似 乎是这些动物最明显的化学来源。已经在1900年，Wilson报告了置于其舌头 上的小滴粘液导致麻木感觉持续几个小时(Wilson QJ,Microsc.Sci.1900,43, 97-U33)。后来，此活性通过从一些纽形动物中分离低分子量毒素来解释， 所述低分子量毒素包括八角枫碱、吡啶醇(Kem WR,Integr.Comp.Biol.1985, 25,99-111)和河豚毒素(Asakawa M et al,Toxicon 2003,41,747-53)。

相比之下，对来自纽形动物的任何基于蛋白质或肽的毒素的兴趣受到限 制。报告仅限于细胞溶解的10kDa“A-毒素”，即从乳状纽虫(milky ribbon worm,Cerebratuluslacteus)粘液中分离的6kDa神经毒性“B-毒素”(Kem WR,J. Biol.Chem.1976,251,4184-92)和最近在南极纽虫(Parborlasia corrugatus)中 发现的10kDa parborlysin(ButalaM et al,Toxicon,2015,108,32-7)。这些可能 的肽毒素的分子靶标尚不清楚。

纽形动物门的门包括约1300个物种。更引人注意的物种之一是巨纵沟线 纽虫(Lineus longissimus)，称为地球上最长的动物，体长达30-50m。它在北 半球找到，在那里它生活于海底，深度为10m及以下；在某些地区，它也可 以在潮间海滨中找到。巨纵沟线纽虫激发发明者作为河豚毒素的可能来源的 兴趣(Carroll S et al,J.Exp.Mar.Biol.Ecol.2003,288,51-63)，但是取而代之 导致本文公开的新化合物的出乎意料的发现。

因此，本发明的目的是提供影响电压门控钠通道，其他离子通道或其他 靶标的改善的或备选的化合物，用于医学、兽医学、生物技术、农业、研究 等应用。

定义

术语肽模拟物在本申请的上下文中定义为设计用于在结构上模肽肽，但 在某些方面具有不同或改善的性质的肽样聚合物链。

在本申请的上下文中，术语非天然残基指在天然存在的生物体中产生的 肽或蛋白质中不存在的氨基酸或氨基酸类似物，作为肽或肽模拟物链的一部 分。

术语治疗本发明的上下文中指对患有待治疗病况的受试者产生有益效 果的治疗，包括任何程度的缓解，包括轻微缓解、实质性缓解、主要缓解以 及治愈。优选地，缓解程度至少是轻微缓解。

术语预防在本上下文中指预防措施，其导致形成要预防的病况的可能性 的任何程度的降低，包括形成病况的可能性的轻微、实质性或主要降低以及 完全预防。优选地，可能性降低程度至少是轻微降低。